世界卫生组织关于耐药结核病治疗的建议（2020年更新）上
▎引言
抗菌药物耐药性是全球范围内的主要公共卫生问题，已成为全球关注的健康安全问题。耐药菌感染在全球呈上升趋势，尤其耐药(DR)结核病(TB)的诊断和治疗成为焦点。过去20年的经验显示，DR-TB的广泛传播将继续对全球患者的治愈、实现结束结核病战略、可持续发展目标和联合国结核病问题高级别会议政治宣言等目标成为挑战。
耐多药(MDR)-TB是由至少对异烟肼和利福平（两种用于治疗TB的一线药物）耐药的结核分枝杆菌菌株引起的。WHO估计，2019年全球新发和既往治疗过的TB病例中，分别有3.3%(95%CI 2.3%-4.3%)和18%(95%CI 9.7%-27%)患有MDR/RR-TB，相当于近50万（范围40万-535 000）MDR/RR-TB新发病例。在全球范围内，根据105个国家和地区报告的数据，耐多药肺结核(MDR-TB)患者对其中一种氟喹诺酮类也耐药的结核分枝杆菌菌株的平均比例为20.1%(95%CI：15.5-25.0%)。尽管各国的诊断能力不断扩大，在过去几年中检测到更多的利福平耐药患者，但2019年全球仅报告了206 030例患者（占估计总数的44%），显示药敏试验覆盖范围严重欠佳。一旦确诊，大多数已确定的MDR/RR-TB患者(86%)可获得治疗。
与药物敏感的患者相比，MDR/RR-TB患者需要更长的治疗方案，且不良事件的可能性更高，具体取决于使用的二线药物。在过去的几十年中，大多数MDR-TB治疗方案的疗程为20个月或更长，但自2016年起，WHO开始推荐使用但是疗程更短（9-12个月）的治疗方案（10-12个月）。尽管取得这一进展，但由于这些方案的持续时间和安全性，以及与长期治疗和护理相关的经济和社会限制，患者及卫生系统在实施长程和短程方案过程中依然面临着挑战。
在全球范围内，根据WHO报告的国家结核病项目，2017年开始治疗的队列仅57%的MDR/RR-TB患者和47%对氟喹诺酮类药物耐药的MDR/RR-TB患者，获得了成功的治疗结局，尽管略有增加，但治疗成功率仍然很低。
制定结核病治疗规范指南是WHO核心任务的一部分，在全面遏制结核病战略的目标下支持扩大国家结核病护理方案。自1996年以来，WHO全球结核病项目(WHO/GTB)定期发布耐药结核病治疗指南和实施手册。在此，本文描述了WHO 2020年发布的最新政策更新的过程和内容，并讨论了这些变更对参与DR-TB临床和程序化管理的实施者的影响。此处主要对WHO结核病统一指南模块4：耐药结核病治疗进行了介绍。
▎指导原则制定过程
总的来说，WHO的准则制定是由技术方案协调，确保进程透明且基于证据，坚定地遵循科学中的最高伦理标准。GRADE框架（建议评估、制定和评价分级）为WHO指南制定过程提供了信息。
2020年耐药结核治疗指南更新开始于2019年，指南更新的范围以及研究问题以人群、干预、对照、结局(PICO)格式定义（框1）。通过在线公众评论平台，WHO分享了关于指南更新目标和目的、促使研究问题的新证据来源以及预期专家名单的信息，以参与指南制定小组(GDG)。随后，WHO发出公开呼吁，呼吁工业、研究人员、国家结核病项目和其他机构提供适当的数据集，可以增加与研究问题有关的证据体系。在GDG会议之前，WHO进行对不同治疗方案对患者结局影响的现有证据进行系统综述和Meta分析。
方框1：在耐药结核病治疗指南制定小组会议期间讨论的人群、干预措施、对照药物、结局问题
GDG是由一个具有广泛的耐药结核（DR-TB）技术知识，且经仔细审查利益冲突的国际专家团队形成的。所有利益冲突及其管理均在本指导原则附件中公布。GDG的成员代表了来自不同地理和卫生系统环境的人、指南的未来用户以及社区和患者代表。在瑞士日内瓦举行面对面会议之前，与GDG举行了多次在线研讨会。
▎更新指南的范围
2020年指南更新的范围涵盖4个领域：
1）标准化含贝达喹啉的全口服方案（持续9-12个月）治疗MDR/RR-TB患者的疗效和安全性
2）贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺组成的6-9个月方案治疗MDR-TB和其他氟喹诺酮类耐药患者的疗效和安全性
3）包含贝达喹啉超过6个月的长程方案
4）贝达喹啉和德拉马尼作为长程方案的一部分联合使用。
此外，对妊娠期间使用贝达喹啉的新证据补充了正在评估的4个PICO问题的证据。在GDG面对面会议之前，由GDG成员在关键范围内对这些PICO问题的所有相关结局进行评分（表1）。2020年指南更新的范围不包括DR-TB程序化管理的各个方面，自2019年发布的上一版指南以来，没有出现实质性的新证据。
表1：WHO召集的指南制定小组对2020年MDR/RR-TB治疗更新证据审查的相关结局评分
▎证据分析和审查
为每个PICO问题的分析方法制定了详细的统计分析计划。进行描述性分析以确定人群特征，并提供匹配和调整所需变量的信息。然后，使用精确匹配和基于倾向评分的几个变量（协变量）匹配的组合，以减少偏倚和混杂。评估了干预组和对照组内匹配协变量的分布，以确定匹配过程的保真度。根据纳入研究和数据集的合并数据比较，使用Logistic回归和二项回归计算效应的绝对和相对估计值及其95%置信区间。
根据分析结果，使用GRADE pro在线应用程序（www.gradepro.org）对每个PICO问题的GRADE证据特征收集。使用以下标准评估证据质量：研究设计、偏倚风险、不精确、不一致性、间接性、发表偏倚、效应大小、合理混杂和剂量-效应反应梯度。在制定“决策证据(EtD)”框架之前，GDG讨论了等级证据概况。这些框架反映了GDG在与PICO问题和所提供证据相关的选定领域的判断，包括但不限于：干预的有利和不利影响、这些影响的平衡、证据的确定性、干预对资源使用的影响、公平、可行性和可接受性以及人们将对感兴趣结果的价值。EtD框架还对GDG讨论内容进行了叙述性总结，对GDG的判断进行了解释性评论，并描述了每项建议的措辞和力度以及任何随附评论。《指南》附件全面提供了等级证据表和EtD框架。
▎证据和分析总结
■ PICO问题：在MDR/RR-TB患者中，与符合WHO指南的其他方案相比，持续9-12个月的全口服治疗方案（包括贝达喹啉）是否可以安全地改善结局？
短期全口服含贝达喹啉方案的证据是根据南非电子耐药结核病登记(EDRWeb)的项目数据得出。共计获得在2017年1月至6月期间任何时间开始TB治疗的MDR/RR-TB的10152份患者记录，其中891例接受含贝达喹啉全口服短程治疗方案的患者被纳入主要分析。将这些数据与987例接受含注射类抗结核药物的短期治疗方案的患者进行比较；1437例患者接受符合2016年指南更新中既往WHO建议的长期治疗方案，474例患者接受包括贝达喹啉联合其他药物的长期治疗方案。比较数据来自个体患者数据集(IPD)，该数据集包含来自38个国家55个不同研究/中心的13273份个体患者记录。
分析显示，在MDR/RR-TB患者中使用含贝达喹啉的全口服短程治疗方案可获得较高的治疗成功率（73%vs. 60%，与接受含注射类抗结核药物的标准短程治疗方案组相比）。对于成功与失败/复发合并的治疗结局，该比较的校正比值比(aOR)为2.1(95%CI 1.1-4.0)；成功与死亡为1.6(95%CI 1.2-2.1)；成功与失败/复发和死亡合并为1.7(95%CI 1.3-2.2)；成功与所有不利结局合并为1.9(95%CI 1.6-2.4)（即失败/复发/死亡和失访合并）。接受贝达喹啉作为短期治疗方案一部分的受试者失访率低于接受含注射类抗结核药物的短期治疗方案的受试者(9.9%vs. 17.3%；aOR 0.5，95%CI 0.4-0.7)。
■ PICO问题：在XDR-TB患者或治疗不耐受或对MDR-TB治疗无应答的患者中，与符合WHO指南的其他方案相比，由贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺组成的持续6-9个月的治疗方案是否可以安全地改善结局？
问题的证据来自TB联盟进行的Nix-TB研究，其中总研究人群为109例患者。1例患者撤回参加研究的知情同意书，该患者被纳入安全性分析，但未被纳入有效性分析。将这些数据与IPD数据子集进行比较。对于主要分析，对照组包括接受较长治疗方案（平均治疗持续时间为21.0-25.5个月）的IPD患者，这些患者接受贝达喹啉和利奈唑胺作为治疗方案的一部分（IPD中没有患者接受普瑞马尼）。该比较组包括研究中报告的456例患者的数据，包括来自白俄罗斯、印度、法国、俄罗斯、中国、韩国、菲律宾、泰国、俄罗斯和南非的患者。
总体而言，当比较治疗成功与失败或复发时，Nix-TB研究中的治疗成功率为97.0%，而对照组为91.7%。对于治疗成功与死亡的比较，Nix-TB研究中治疗成功为93.2%，而对照组为91.9%。对于治疗成功vs.失败或复发或死亡和治疗成功vs.所有不利结局的比较，干预组和对照组治疗成功的患者比例分别为90.5%vs. 84.8%和88.9%vs. 82.2%。根据这些数据，主要分析得出的治疗成功vs.失败或复发的aOR为3.3(95%CI 0.8-13.7)，成功vs.死亡的aOR为1.0(95%CI 0.1-8.2)，成功vs.失败或复发或死亡的aOR为1.8(95%CI 0.7-4.4)，成功vs.所有不利结局的aOR为1.2(95%CI 0.5-3.1)。与对照组(3.1%)相比，干预组(BPaL)失访的患者比例较低(1.8%)。
关于不良事件，Nix-TB研究的109例患者中，28例(25.7%)发生至少1起严重不良事件。其中包括1例与急性出血性胰腺炎相关的死亡(0.9%)、29例(26.6%)其他严重不良事件（包括住院和危及生命的事件）和2例(1.8%)导致持续或严重残疾或失能的不良事件。共计53例(49%)患者发生了至少1起被认为与研究药物相关的3-4级不良事件；其中，25例患者伴有周围神经病变（11例已消退），16例患者伴有肝转氨酶升高（13例已消退），9例患者伴有血液学不良事件。
8起事件（均消退）、胰酶升高（7起消退）和2起视神经炎（均消退）。临床前和早期临床数据的独立审查信息表明，在高于人体的暴露量下观察到安全性信号；然而，值得注意的安全性信号包括肝脏毒性（在啮齿类动物较高剂量和猴较低剂量下观察到肝细胞肥大、转氨酶升高和肝脏重量增加）和雄性动物生殖毒性（在动物（鼠和猴）模型中观察到，似乎具有时间和剂量依赖性）。
Reference：https://doi.org/10.1183/13993003.03300-2020
MED-INF-CN-0384 Approved Date 2020-12-28
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