整理：李婷
审校：陈宏伟
前几天，微信群有位同道向我咨询一张1岁患儿的外周血涂片，中性粒细胞胞浆可见明显的紫红色和淡蓝色的颗粒，部分单核细胞也有此现象。继续询问患儿的临床资料，原来该患儿皮肤特别白，银发，平时经常感冒。看到这里大家应该也想到了，可能是个遗传性Chédiak-Higashi综合征。最后NGS测序发现LYST基因突变阳性，证实是Chédiak-Higashi综合征。这个例子提醒我们有时候细胞形态学，尤其是一些包涵体或内含物的出现对疾病的诊断有很好的提示作用。众所周知，Auer小体的出现提示急性髓系白血病（AML），而类Auer小体可出现在淋巴细胞和浆细胞，甚至中性粒细胞。所以今天跟大家聊聊细胞中各式各样的包涵体/内含物。按照红细胞、中性粒细胞/单核细胞、淋巴细胞和浆细胞、原始细胞以及病毒/肿瘤细胞包涵体的顺序，我将逐一为大家介绍各位小体。Come on，Every “Body”！
一、红细胞内含物：豪焦小体、卡波环、嗜碱性点彩红细胞、帕彭海姆氏小体、Heinz小体、Hgb H小体、HbC结晶体等（图片来自《ClinicalHematology Atlas》、《Wintrobe’s Atlas of Clinical Hematology》和《Atlas of Peripheral Blood: The Primary Diagnostic Tool》）。
1、豪焦小体（Howell-Jolly bodies）：常单个、也可见多个，致密、圆形的紫红色包涵体，是细胞核的碎片。
2、卡波环：在红细胞中出现的紫红色细线圈状结构，多呈圆形或8字形。目前认为是有丝分裂后，纺锤体的残余微管。
3、嗜碱性点彩红细胞（Basophilic stippling）：红细胞或幼红细胞胞浆中出现大小、数量不等的紫红或蓝色颗粒状内含物，其本质为核糖体聚集而成。主要见于：重金属中毒（粗嗜碱性点彩）：铅、锌、砷、银、汞；地中海贫血、铁粒幼细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、溶血性贫血、MDS、原发/继发性骨髓纤维化，化疗后等。
4、帕彭海姆氏小体(Pappenheimer bodies)：红细胞中单个或多个、三角形的紫红色小包涵体，常2-4个聚集排列，铁染色阳性（蓝绿色）。常见于：铁粒幼细胞贫血、MDS、切脾后、溶血性贫血。
5、Heinz小体：结晶紫染色，紫蓝色，单个或多个，较大包涵体，贴近红细胞膜内表面，代表正常或不稳定血红蛋白沉淀（A）。脾切后更易见到。常见于氧化应激（G-6PD缺乏、药物、毒素）和不稳定性血红蛋白。需与网织红细胞（B）鉴别，后者不被结晶紫染色。
6、Hgb H小体：HbH病的外周血涂片A：瑞氏染色，B：亮甲酚蓝染色，显示出沉淀的HgbH小体，使红细胞呈golf-ball形态，注意该内含物易误认为网织红细胞。（图片来自《Atlas of Peripheral Blood: The Primary Diagnostic Tool》）
7、HbC结晶体：双折射的四面体晶体，可见于Hb CC和SC病。
8、Hemoglobin Constant Spring：这种血红蛋白为α链变异形成不稳定α链，Wright-Giemsa染色可见蓝灰色的内含物（箭头所指），同时还有低色素性和嗜碱性点彩红细胞。
9、幼红细胞中的特殊包涵体：巨幼细胞性贫血患者幼红细胞胞质出现一个或多个巨大粉红色包涵体。
36岁巨幼细胞性贫血女性患者[1]。骨髓涂片中幼红细胞胞质可见巨大粉红色包涵体。甲基绿-派若宁染色阴性，说明包涵体不属于DNA成分。过氧化物酶（MPO）染色阴性，酸性磷酸酶染色阳性，分析此包涵体可能是某种溶酶体。尚需电镜和酶学研究进一步证实。
二、中性粒细胞和单核细胞：Alder-Reilly异常、Chédiak-Higashi颗粒和May-Hegglin异常、Jordan 异常、Döhle小体、Auer小体、类Auer小体、胆红素结晶、绿色包涵体、鼓槌小体和豪乔小体样内含物
粒细胞和单核细胞包涵体（淋巴细胞有时也可有）是一种异常的外周血表现，常与先天性综合征有关，特别是Alder-Reilly异常和粘多糖病（mucopolysaccharidosis，MPS）。粘多糖病包括7种综合征：Hunter (MPS I型)、Hurler (MPS II型)、Sanfilippo(MPS IIIa-d型)、Morquio (IVa-b型)、Maroteaux-Lamy (MPS VI型)、Sly (VII型)和Natowicz (IX型)。每种综合征的特征是11种负责糖胺聚糖降解的酶中有1种（或更多）缺失。除了粘多糖病外，Chédiak-Higashi综合征和May-Hegglin异常也表现为粒细胞和/或单核细胞包涵体，这是由于囊泡运输和细胞质RNA和蛋白质的积累被破坏造成。虽然在各种先天性疾病中都发现了粒细胞和单核细胞的包涵体，但不具备特异性，确诊仍取决于临床和遗传特征。中性粒细胞胞浆中的其他包涵体五花八门：Döhle小体、Auer小体、类Auer小体、胆红素结晶、绿色包涵体和豪乔小体样内含物。
1、Alder-Reilly异常：Alder-Reilly异常表现为圆形的，大小不等的嗜天青颗粒包涵体。常见于Alder-Reilly异常或粘多糖病患者（Sanfilippo病、Morquio病和Hunter综合征等），因为这些患者缺乏必要的溶酶体酶来分解粘多糖，导致其在溶酶体中积累。在Wright-Giemsa染色的血涂片中可见大而致密的嗜碱性胞质颗粒(“Alder-Reilly小体”)。中性粒细胞和单核细胞包涵体较大，呈紫色至深紫色，颗粒可弥散或成簇分布于整个细胞质中，似中毒颗粒。淋巴细胞内的异染颗粒周围可见明显的空晕。在骨髓中的包涵体经Wright-Giemsa染色呈紫色，甲苯胺蓝染色为异染性。
中性粒细胞中的Alder-Reilly颗粒（图片来自《Atlas of Peripheral Blood: The Primary Diagnostic Tool》）
有Sanfilippo（MPS-3B型）病史的22岁年轻女性[2]，外周血涂片中淋巴细胞出现胞质空泡和被晕包围的嗜天青颗粒，为典型的Alder-Reilly异常。需与大颗粒淋巴细胞鉴别，后者的嗜天青颗粒常比粘多糖病中的颗粒略小，且不被光晕包围（G-H）。A-F：Wright-Giemsa染色，×1000，背景×400。
Morquio综合征：由于缺乏半乳糖胺-6-硫酸酯酶（GALNS）和β-半乳糖苷酶（GLB1），引起糖胺聚糖(GAG)的积累导致组织增厚和面部特征粗糙、角膜混浊、皮肤增厚和器官肿大。淋巴细胞和中性粒细胞中最明显的是细胞内GAG的积累，淋巴细胞（A）和中性粒细胞（B）表现出较大的嗜天青颗粒，类似特征性的Alder-Reilly颗粒。（图片来自《Atlas of Peripheral Blood: The Primary Diagnostic Tool》）
Hunter综合征或II型粘多糖病患者：缺乏iduronate-2-硫酸酯酶，引起皮肤素和硫酸肝素的积累，导致白细胞出现典型的Alder-Reilly内含物。如图：单核细胞内明显增大和粗糙的嗜碱性颗粒。有时可见明显的透亮区围绕着这些粗大的颗粒。（图片来自《Atlas of Peripheral Blood: The Primary Diagnostic Tool》）
Hurler 综合征：单个核细胞内可见明显的高密度细胞质内含物。这些包涵体是由于白细胞和其他组织缺乏α-L-iduronidase而积累的糖胺聚糖。（图片来自《Williams Hematology 9th ed. Edition》）
2、Chédiak-Higashi综合征：一种儿童常染色体隐性遗传疾病。由于LYST(CHS1)基因(染色体1q42.1-q42.2)突变，中断了细胞内的蛋白转运，不利于中性粒细胞、黑素细胞、成纤维细胞和血小板储存和分泌颗粒的合成和维持，导致自然杀伤细胞和中性粒细胞的杀菌活性失调、皮肤和角膜色素减退和出血。外周血出现典型的中性粒细胞减少症伴有高丙种球蛋白血症。LYST基因突变会破坏细胞内囊泡融合或分裂，产生特征性的粗大的、多色的胞质颗粒，这些颗粒为融合为圆形、卵圆形或规则的巨大嗜苯胺蓝颗粒，MPO染色阳性。颗粒的颜色从红色到灰色不等，可见于任何白细胞以及某些体细胞类型，包括嗜酸性粒细胞、血管内皮细胞、黑色素细胞、成纤维细胞和肾小管细胞等。淋巴细胞常常表现为一个大的、单一的包涵体。典型的骨髓涂片表现为髓系前体细胞有大量过氧化物酶阳性的包涵体。
Chédiak-Higashi综合征的3岁患儿，外周血涂片中性粒细胞中可见大而粗的棕褐色颗粒(A)，淋巴细胞中可见单个大的嗜碱性包涵体(B)，MPO染色阳性（C）。（图片来自《Atlas of Peripheral Blood: The Primary Diagnostic Tool》）
Chédiak-Higashi综合征：髓系前体细胞和中性粒细胞胞浆可见形态各异的粗大的，紫红色和棕褐色的包涵体（A、C和D），淋巴细胞常常表现为一个大的、单一的包涵体（B）。
Chédiak-Higashi综合征：单核细胞中有巨大的嗜酸性颗粒，淋巴细胞中有大量的大颗粒[3]。
3、MYH9综合征：常染色体显性遗传性疾病，包括May-Hegglin异常、Fechtner综合征、Sebastian综合征及Epstein综合征。由于位于染色体22q12-13上的MYH9基因突变，该基因编码非肌肉肌球蛋白重链(NMMHC)-IIA，其在血小板、肾脏、白细胞和耳蜗中表达，因此会产生相应的临床和实验室表现（表1）。May-Hegglin异常是最常见的遗传性巨血小板综合征，特征是巨大的血小板、中性粒细胞内含物和伴有轻度出血的血小板减少症。患者通常表现为轻微的粘膜出血，但也有许多是无症状的。外周血表现为血小板减少(50~100×109/L)，平均血小板体积增加（平均12.5fL）。血小板颗粒正常，大血小板的超微结构分析显示细胞器正常，微管束分散。在中性粒细胞内可见蓝色圆形至椭圆形的内含物。形态跟Döhle小体很像，但是由核糖体和微丝组成的，不是真正的Döhle小体。类似的包涵体可见于嗜酸性粒细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞。May-Hegglin异常与Sebastian综合征的区别主要在于中性粒细胞的超微结构，前者中性粒细胞包涵体是平行排列的微丝，而后者是杂乱的微丝，粗面内质网和少量核糖体。也有说法是Sebastian综合征和Fechtner综合征在粒细胞中都有较小的球形包涵体。
表1MYH9综合征的临床表现[3-4]
May-Hegglin异常患者外周血涂片。巨大的血小板和中性粒细胞中典型的Döhle小体样包涵体。血小板增大，但呈正常颗粒状。（图片来自《Atlas of Peripheral Blood: The Primary Diagnostic Tool》）
35岁女性May-Hegglin异常患者，有阳性家族史。血小板16×109/L（由于巨大血小板造成仪器漏检，实为56×109/L），无出血表现。巨大血小板（空心箭头），和中性粒细胞中Döhle小体样包涵体（实心箭头）。
4、Jordan畸形（家族性白细胞空泡症）：在无任何化脓性感染及理化损伤的情况下，中性粒细胞胞质中一直出现空泡，还可出现在单核细胞和嗜酸性粒细胞等。一种遗传性疾病，由于脂质代谢障碍导致多系统脂肪沉积，例如肝、皮肤、骨骼、肌肉及心脏等。
70多岁的老年男性，外周血涂片May-Grünwald-Giemsa染色，中性粒细胞可见大量空泡（A），油红染色阳性（B）[5]。
5、中性粒细胞之Döhle小体：中性粒细胞胞质出现局部嗜碱性斑块，Wright-Giemsa染色呈淡蓝色的大小不一的斑块。值得注意的是，Döhle小体是WHO描述粒系病态的一种特征。可见于感染、炎症、MDS、MDS/MPN和AML等疾病。需跟May-Hegglin异常中的蓝色包涵体进行鉴别，后者常有巨大血小板。
外周血涂片，瑞氏染色。来自感染患者的血涂片可见Döhle小体（箭头所指），同时有大量中毒颗粒和空泡（A-C），与正常中性粒细胞对比（D）。
6、中性粒细胞之Auer小体（嗜酸性粒细胞和吞噬细胞亦可见到）：常在恶性血液疾病出现，如APL、AML和MDS等。细胞化学染色过氧化物酶、糖原染色、苏丹黑、酸性以及碱性磷酸酶呈阳性，而脂肪酶或核酸染色呈阴性。电镜显示真正的Auer小体与胞浆内颗粒结构相似。超微结构和细胞化学染色均支持Auer小体来源于嗜苯胺蓝颗粒，由溶酶体融合而成。
19岁男性患者，诊断MPAL（T/髓）[6]。形态发育异常的中性粒细胞胞浆可见数根Auer小体（箭头所指）。
AML伴CBFB‑MYH11患者[7]，骨髓涂片中成熟中性粒细胞可见较多Auer小体。
37岁女性诊断AML伴t（8；21）[8]。骨髓涂片，Wright-Giemsa染色。Auer小体（箭头所指）出现在嗜酸性粒细胞（A-B）海蓝组织细胞（C）和吞噬细胞（D）中。
7、中性粒细胞之类Auer小体：形态类似Auer小体，但本质不同，电镜显示这些类Auer小体物质多为免疫球蛋白的沉积。可见于急性淋巴细胞白血病，浆细胞肿瘤以及慢性淋巴细胞白血病、MZL等CLPD中。
70岁男性患者，诊断为T-LBL[9]。外周血涂片，成熟中性粒细胞胞浆也可见Auer-rod样内含物（箭头所指）。
19岁女性，感染了伤寒沙门菌，外周血涂片出现Auer-rod样内容物[10]。Auer小体出现在非恶性病例的现象罕见报道，也许通过电镜和酶学研究可以证实该物质。
8、中性粒细胞之胆红素结晶：外周血涂片镜检发现中性粒细胞胞质中出现金黄/棕色、有折光性的结晶。这些结晶外观大多呈斜方体形/长方体形，偶见针状。患有显著的高胆红素血症和败血症疾病的新生儿及儿童，其外周血中性粒细胞内可见到胆红素结晶。
出生5天的男孩因发热、嗜睡、拒食且皮肤黄染而被送至急诊。查体有发热、低血压及严重黄疸。诊断为继发于大肠杆菌败血症的高胆红素血症。外周血涂片的中性粒细胞胞质中出现胆红素结晶[11]（图A-B，瑞-姬染色，×1000）。
9、中性粒细胞/单核细胞之绿色包涵体：这种亮绿色包涵体的出现常常提示患者有很严重的疾病，如肝衰竭甚至处于濒危状态。包涵体大小差异较大，外观呈块状，边界不清。部分中性粒细胞伴有大量的胞质空泡和中毒颗粒。光镜和电镜显示内含物富含脂质，可能来源于坏死的肝实质细胞释放的脂褐素样物质。Ziehl-Neelson染色和油红O染色阳性。
40多岁女性，诊断急性肝衰竭继发于对乙酰氨基酚使用过量。患者随后发生乳酸酸中毒并伴有多系统器官衰竭，在肝酶急剧上升1天后死亡。外周血涂片中性粒细胞胞浆出现绿色包涵体，包涵体大小差异较大，外观呈块状，边界不清，同时可见大量的胞质空泡和中毒颗粒[12]。
中性粒细胞可见绿色包涵体（A-B），单核细胞可见蓝绿色包涵体（C），耐酸性包涵体，Ziehl-Neelson染色（D）。这篇文献分析了13例白细胞胞浆有蓝绿色内容物的病例，11例仅在中性粒细胞出现，1例仅在单核细胞出现，1例中性粒细胞和单核细胞均出现。13例中有2例出现较高比例的包涵体，伴有中性粒细胞减少，中性粒细胞相对计数减少，而其余11例只有少量中性粒细胞或单核细胞存在包涵体（2%或更少）。只有1例经Ziehl-Neelson染色，包涵体出现耐酸性[13]。
外周血涂片，A-F Giemsa-Wright染色，×1000。A-D：中性粒细胞，E-F：单核细胞。G：油红O染色，H：Giemsa-Wright染色后Long Ziehl-Neelsen染色。本文报告了20例在中性粒细胞或单核细胞中发现绿色包涵体的患者。13例（65%）患者在检测到内含物后几天内死亡。几乎所有患者的共同特征是缺血性或低氧性肝炎，其中致命的病例与乳酸性酸中毒有关。光镜和电镜显示内含物富含脂质，可能来源于坏死的肝实质细胞释放的脂褐素样物质。大多数患者在检测到中性粒细胞绿色包涵体时已被诊断为严重疾病[14]。
10、中性粒细胞之鼓槌小体：也叫性染色体，见于女性的中性分叶核粒细胞上，突出于细胞核外，形似鼓槌，也叫“Barrbody”。但不是每个中性粒细胞都很明显。
女性患者外周血涂片中性粒细胞可见鼓槌小体。
11、中性粒细胞之豪乔小体样内含物（Howell-Jolly body-like inclusions, HJBLIs）：可见于MDS、HIV感染、化疗和器官移植后免疫抑制剂的使用等。这些包涵体与凋亡小体和鼓槌小体不同，凋亡小体为胞膜皱缩，胞质空泡化，染色质浓缩断裂，而细胞器和颗粒膜完好的圆形、大小不等小体。鼓槌小体与细胞核相连，而Howell-Jolly样小体是完全分离的深色的圆形细胞核脱落片段，跟红细胞内的Howell-Jolly小体很像。被认为是发育异常的粒细胞形成的分离核碎片。有趣的是在淋巴细胞也有此现象，淋巴细胞主核旁有1个游离的卫星小核称为卫星核淋巴细胞。因为染色体损伤，丧失着丝点的染色单体或其片段在有丝分裂末期，未进入子代细胞遗传物质体系内而形成。常见于接受较大剂量电离辐射、核辐射之后，或其他理化因素、抗癌药物等造成的细胞损伤。
外周血涂片，Wright-Giemsa染色。男性72岁，既往有深静脉血栓形成史、冠状动脉旁路移植术后冠状动脉疾病状况、2型糖尿病、甲状腺功能减退、IV期慢性肾病病史、右肺间质性疾病(常见的间质性肺炎、UIP)术后2年。服用他克莫司和强的松免疫抑制剂和G-CSF治疗白细胞减少症。中性粒细胞出现较多的Howell-Jolly样小体[15]。
2岁男孩，多发性先天性畸形，肾移植后他克莫司和咪唑硫嘌呤免疫抑制药物的使用后，血涂片中性粒细胞可见圆形嗜碱性包涵体，即Howell-Jolly样小体[16]。
外周血涂片，HIV感染患者中性粒细胞中的HJBLIs（A），脾亢患者红细胞内的Howell-Jolly小体（B），鼓槌小体（C）和凋亡小体（D）。（图片来自网络）
卫星核淋巴细胞（图片来自网络）
三、淋巴细胞和浆细胞：浆细胞胞浆可以出现形态各异的包涵体，如Dutcher小体、Russell小体、Mott细胞和Snapper-Schneid包涵体等，淋巴细胞和浆细胞都可见类Auer小体，电镜证实这些内含物为免疫球蛋白沉积。
72岁老年男性患者，诊断为CLL，外周血涂片Giemsa-Wright染色，×1000。片中可见淋巴细胞胞质中充满大量线性Auer小体样包涵体。被认为是结晶性免疫球蛋白产物，在光镜下不易辨识，但在电镜下非常明显[17]。
76岁男性患者，诊断B-PLL。外周血涂片，Giemsa-Wright染色，×1000。淋巴细胞胞浆可见Auer小体样内含物[18]。
69岁成人诊断MZL，外周血涂片中淋巴细胞胞浆可见数根Auer-rod样内含物[19]。
91岁老年男性诊断CLL[20]。外周血涂片，May-Grünwald-Giemsa染色。淋巴细胞及其涂抹细胞胞浆可见较多束状Auer小体样包涵体。在电子显微镜下，该包涵体呈0.4~0.6微米的晶体结构，具有免疫球蛋白簇的特征。
骨髓涂片，黑色箭头所指为Dutcher小体
骨髓涂片，Mott细胞（图片来自陈宏伟老师）
骨髓涂片，浆细胞胞浆含有大小不一的球形胞质内含物，即Russell小体，经Romanowsky染色为淡蓝色（A）。B-C：Russell小体经Papanicolaou染色呈橘黄色，图片来自IgA-λ型MM患者[21]。
骨髓涂片，Wright-Giemsa染色，×1000。浆细胞胞浆含大量点状或逗号样的较大的嗜天青颗粒，类似细胞内微生物，实为过量免疫球蛋白的沉积。图片来自IgG-κ型MM患者[22]。
骨髓涂片A-B 。 A：浆细胞胞浆可见大量梭形的嗜天青颗粒（May-Grünwald-Giemsa, Zeiss Plan-Apochromat ×63）；B：浆细胞胞浆中内容物α萘酚酯酶强阳性（α萘酚酯酶染色，Zeiss Plan-Apochromat ×63）。图片来自IgA-κ型MM患者[23]。
骨髓涂片A-B Auer-rod样晶体内容物（A）；组织细胞吞噬了大量Auer-rod样结晶体（B）。来自k轻链型MM患者[24]。
骨髓涂片，May-Grunwald Giemsa ×400。浆细胞含有Auer样小体（A），组织巨噬细胞吞噬有Auer样小体和细胞碎片（B）[25]。
A：胞浆可见大量Auer小体样结晶体，B：组织细胞可见吞噬有大量类Auer小体，背景中有游离的类Auer小体[26]。
骨髓涂片，瑞氏吉姆萨染色，×1000。图中五个浆细胞的胞浆均含有大小不一的球形嗜碱性内含物，即Snapper-Schneid包涵体（图片来自沈玉雷老师）
A：骨髓涂片，Giemsa染色，×400，浆细胞胞浆可见束状的Auer小体样内含物[27]。B：骨髓涂片，瑞氏染色，×1000。
四、原始细胞：髓系原始细胞和异常早幼粒细胞可见到Auer小体和Pseudo Chediak-Higashi（PCH，假CH）异常，PCH颗粒的形成有两种机制：由高尔基衍生或原代颗粒融合而成，或颗粒与细胞器融合形成巨大的自噬颗粒。在急淋中也可见到类Auer小体，此外AML之中微核的出现与MYC扩增相关。
30岁男性，诊断AML。原外周血涂片中原始细胞胞浆可见Auer小体（蓝色箭头），同时假Pelger-Hüet畸形的中性粒细胞胞浆也有Auer小体（黑色箭头）[28]。
47岁男性，诊断AML伴t（8；21）。骨髓涂片中原始细胞和退化细胞胞浆和散在细胞外的游离Auer小体（箭头所指）。
39岁女性，诊断APL伴PML-RARA。骨髓涂片中可见较多的柴捆细胞，即异常早幼粒细胞胞浆含有多根Auer小体。
70岁男性患者，诊断为T-LBL[9]。外周血涂片，原始淋巴细胞胞浆可见少量Auer小体样内含物，易误诊为急性髓系细胞白血病（三角形箭头所指）。
9岁女孩诊断APL伴PML-RARA[29]。骨髓涂片，Wright-Giemsa染色，涂片中可见矩形包涵体（A-B），该包涵体MPO染色阴性（C-D）。需要通过电子显微镜和酶的研究来进一步证实其成分。
27岁女性诊断AML伴NPM1[30]。骨髓涂片中原始细胞可见巨大的嗜天青颗粒，部分含有大空泡样包涵体，即为PCH畸形。
34岁女性，诊断治疗相关AML伴t（8；21）[31]。骨髓涂片中部分原始细胞和髓系细胞可见橙红色颗粒或球状物，类似PCH畸形，部分髓细胞胞质呈均匀的粉红色。
AML患者骨髓涂片中原始细胞易见PCH包涵体（A-C），该包涵体MPO染色阳性（D）。本文还发现AML中CD2表达与PCH异常一致，提示CD2可能是AML中PCH异常的免疫表型标记[32]。
74岁老年男性AML伴MYC缺失的患者[33]。骨髓涂片可见大量巨大的PCH颗粒（May-Grünwald-Giemsa 染色，A-F）这些颗粒MPO染色强阳性（G），苏丹黑染色阳性（H）。
75岁男性，诊断MDS-EB2[34]。骨髓涂片可见形态各异的包涵体：Auer小体、大的PCH颗粒、矩形嗜天青颗粒结晶体和多个空泡融合（箭头所指）。
7岁男孩，诊断AML伴t（8；21）[35]。骨髓涂片，May Grunwald Giemsa染色，×1000。原始细胞和成熟髓系细胞胞浆可见较多的auer-rod样包涵体（A-B），MPO染色阴性（C），同时RT-PCR发现AML1-ETO融合基因（D）。MPO阴性的Auer-rod样包涵体的出现，可能由于溶酶体缺乏MPO酶，但需要通过电子显微镜和酶的研究来进一步证实。
66岁女性，诊断ALL[36]。骨髓涂片中原始细胞有许多形状和大小不规则的粗糙的淡红色到黑色的包涵体，类似PCH颗粒。
15岁男孩，诊断B-ALL[37]，骨髓涂片可见较大的圆形粉红色包涵体（A-B），这些颗粒PAS染色弱阳性（C），MPO染色阴性（D）。
AML微核的出现与MYC扩增：微核是指一类从细胞核上挤落下来的体积较小的核结构样物质。在DNA复制时核出芽或有丝分裂末期核膜融合时脱落，而出现在胞浆中断裂染色质物质。Dmin（double-minute chromosomes）是一种染色体外、成对、环状、无着丝粒的微小球形染色质颗粒。Dmin上携带大量的高扩增癌基因，常见于实体瘤之中，但在血液系统肿瘤中较少见，与微核相关的Dmin在血液系统恶性肿瘤中很少见，而且通常与不良预后相关。总之，Wright-Giemsa染色观察到原始细胞胞浆之中微核高度提示与Dmin相关。
61岁女性，诊断AML-M5[38]。外周血和骨髓涂片显示部分单核细胞有微核（箭头所指）。
五、细胞内各种内含物（病原微生物和脂质沉积等）
病原微生物相关：红细胞内疟原虫、巴贝西虫、巴尔通体、附红体、组织胞浆菌、马尔青霉篮状菌、利杜体；中性粒细胞吞噬淋球菌和细菌；骨髓吞噬性组织细胞，病毒（CMV/HSV/EBV等），细菌（结核/布鲁菌/伤寒沙门菌等），真菌及其他蠕虫感染，和血细胞（噬血细胞）。
脂质沉积相关：戈谢细胞为组织巨噬细胞胞质内沉积大量葡萄糖脑苷脂，形成紫红色或蓝色波纹样（洋葱皮样）形态。如果在CML、CMML、地贫、骨髓瘤、淋巴瘤等出现，为类戈谢细胞。尼曼匹克细胞为组织巨噬细胞胞质内沉积大量神经鞘磷脂，胞浆含有大量空泡，呈泡沫状。噬血细胞：组织细胞吞噬了各种血细胞，可见于噬血细胞综合征、淋巴瘤、白血病和严重感染。海蓝组织细胞（Sea-blue-colored histiocytes）：组织细胞内蜡样质或神经鞘磷脂和神经鞘糖脂的过度贮积，瑞氏染色可见胞质内海蓝色的颗粒而得名。可见于海蓝组织细胞增生症、MDS、淋巴瘤、CML、ITP、自身免疫性中性粒细胞减少症和地中海贫血以及骨髓肉芽肿等疾病。
图片来自网络
恶性疟原虫环状体和配子体（图片来自夏万宝老师）
马尔尼菲篮状菌（图片来自云南省二院侯霞老师）
杜氏利什曼原虫（图片来自长春市儿童医院张素梅老师）
荚膜组织胞浆菌（林萍老师收藏、源自原中国医学科学院血液病医院崔雯老师）
淋巴结穿刺液，抗酸染色，组织细胞内可见数根结核分支杆菌（图片来自郑立恒老师）
腹水标本（A）和尿液标本（B）抗酸染色，箭头所指为中性粒细胞内的结核杆菌（图片来自郑立恒老师）
尿道分泌物标本，革兰氏染色。中性粒细胞中的淋球菌（箭头所指）（图片来自郑立恒老师）
20岁女性，感染了鸟分支杆菌。A：骨髓活检，HE染色，B抗酸染色：组织细胞吞噬了大量鸟分支杆菌。（图片来自网络）
41岁感染伤寒的男性患者[39]。骨髓涂片（A-D）：巨噬细胞胞浆颗粒增多，沿胞浆内侧围绕空泡明显，吞噬粉红色颗粒样物质，伴吞噬红细胞和幼红细胞为伤寒细胞（也叫typhoidalcells，箭头所指），部分吞噬细胞像印戒细胞。
51岁女性，布鲁氏菌感染[40]。骨髓涂片中巨噬细胞可见数量不等的细粉沙状颗粒。
噬血细胞（图片来自陈宏伟老师）
戈谢细胞（箭头所指）
尼曼-匹克细胞
骨髓大致正常的骨髓涂片中偶然发现的的海蓝组织细胞（图片来自陈宏伟老师）
74岁AML男性患者，骨髓涂片可见大量海蓝组织细胞[41]。
43岁女性，慢性肾病IV期，骨穿发现结晶体储存性组织细胞增多症，骨髓活检示组织细胞胞浆内含大量嗜酸性包涵体（A-B，A×20；B×100）[42]。
六、其他：空泡变性、病毒包涵体和肿瘤细胞核内假包涵体
空泡变性在多种细胞和疾病可出现：BPDCN、转移癌、DLBCL、MM、Burkitt、横纹肌肉瘤、M0、M5、ALL、AML-M2b、纯红系细胞白血病、尤文氏肉瘤、MDS、神母、肥大细胞增生症、尼曼-匹克病、铜缺乏性贫血、Pearson Syndrome、泡沫浆细胞、脂肪细胞等。
横纹肌肉瘤
Burkitt淋巴瘤
患者，女，54岁，骨髓涂片瑞姬氏染色，BPDCN：胞膜下呈珍珠项链样串珠样空泡改变（图片来自陈宏伟老师）
患者，女，54岁，PAS染色，BPDCN：胞膜下呈珍珠项链样串珠样空泡改变，形似一串漂亮的红项链（图片来自陈宏伟老师）
病毒包涵体和肿瘤细胞核内假包涵体：病毒感染时相当可靠的诊断标志是病毒包涵体。在光学显微镜下，包涵体多为圆形、卵圆形或不定形。病毒性核内包涵体周围通常有空晕，形成所谓“鹰眼样”表现，以巨细胞病毒(CMV)感染最为典型，CMV主要形成核内包涵体，有时在胞质内也可见到小包涵体。因被感染细胞变大，核内和胞浆内出现包涵体，故又称巨细胞包涵体病。而肿瘤性包涵体没有这种现象，如甲状腺癌胞核可出现核内假包涵体，形似巴坦木。神经元核内透明包涵体病中的嗜酸性包涵体。狂犬病毒蛋白和RNA在脑神经细胞胞质内形成嗜酸性的包涵体，又叫“内基氏小体”（Negri body）。人微小病毒B19感染，在巨大的原始红细胞胞核上可见到包涵体。新布尼亚病毒感染引起发热伴血小板减少综合征（SFTS），在细胞内外可见紫红色包涵体。由于核内包涵体常常很少，在光镜下不易发现。用电镜和免疫组化有助于发现和鉴别包涵体的性质。
2个月大男婴，孤立性肾累及的巨细胞病毒包涵体病[43]。肾活检HE染色示肾小管中有巨细胞样包涵体(箭头所指)，免疫组化CMV阳性（B）。
骨髓活检中的巨细胞病毒包涵体（图片来自沈玉雷老师）
神经元核内透明包涵体病，成纤维细胞（A）和汗腺细胞（B）可见嗜酸性核内包涵体，mUbi和p62免疫组化阳性（C-D）[44]。
神经元胞质中的包涵体[45]，即“内基小体”（箭头所指）
骨髓涂片，Leishman染色，×1000。HIV阳性的6岁男孩，表现为纯红细胞再障，人微小病毒B19阳性。骨髓涂片中巨大的原始细胞中可见核内包涵体（箭头所指）和胞质突起[46]。
66岁老年女性，心脏移植后使用免疫抑制剂，感染人微小病毒B19[47]。骨髓涂片（Wright-Giemsa染色，A-B）中巨大的原始细胞可见核内包涵体（箭头所指），骨髓活检（HE染色，C）和E-cadherin染色显示这些不典型细胞红系前体细胞（D）。
新布尼亚病毒感染的外周血涂片中中性粒细胞见大量紫红色包涵体（A），淋巴细胞胞浆可见1至数颗粗大圆点状包涵体（B-C），散在细胞外游离的紫红色包涵体不规则结构似草莓外表样（E），和青蛙卵样（F）；单核细胞（D）和淋巴细胞可见较多小空泡。（图片来自曾令军老师）
甲状腺细针穿刺，甲状腺乳头状癌细胞胞核上可见巨大的核内假包涵体，似巴坦木。（图片来自张云老师）
小结：
本文以图文并茂的方式带大家详细了解细胞内的各种包涵体/内含物。红细胞内含物大家比较熟悉，包括豪焦小体、卡波环、嗜碱性点彩红细胞、帕彭海姆氏小体、Heinz小体、HgbH小体、HbC结晶体等，也可见到疟原虫、巴贝西虫、附红体等微生物。这些内含物的出现能很好的解释疾病的病理生理状态，甚至可以确诊疾病。儿童血涂片如果出现大量的嗜碱性点彩红细胞，提示我们患儿可能有铅中毒；HbC结晶体在HbCC和SC病中出现是比较特异的。帕彭海姆小体本质为铁颗粒，需要跟血小板甚至红细胞内的疟原虫进行鉴别。还有罕见的HemoglobinConstant Spring，由于血红蛋白α链的变异形成不稳定α链。Wright-Giemsa染色可见蓝灰色的内含物，对于这种少见的情况我们需要更加细心，以免漏检！
中性粒细胞和单核细胞（淋巴细胞有时也可有）胞浆出现包涵体，在儿童常提示可能有先天性疾病，最常见的是Chédiak-Higashi综合征和May-Hegglin异常。前者患儿常有白化病和经常感冒的临床表现，加上LYST基因突变即可确诊。因为是嗜天青颗粒的融合，所以MPO染色阳性。除了中性粒细胞和单核细胞，淋巴细胞也可出现，常常表现为一个大的、单一的包涵体。May-Hegglin异常的血涂片常有大血小板和中性粒细胞/单核细胞胞浆蓝斑的出现，当然也可出现在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中。因为血小板颗粒正常，所以出血一般比较轻微，加上MYH9基因便可做出诊断。May-Hegglin异常出现线性形式的包涵体，而MYH9-相关的血小板减少症（如Sebastian综合征和Fechtner综合征）出现较小的球形包涵体，结合临床资料，可以进行初步鉴别，当然确诊还得依靠基因。此外，May-Hegglin异常中的蓝斑还需跟Döhle小体鉴别，前者常有巨大血小板，后者是WHO描述粒系病态的一种特征，除了见于感染、炎症，还可见于MDS、MDS/MPN和AML等疾病。值得注意的是，在无任何化脓性感染及理化损伤的情况下，如果中性粒细胞，甚至单核细胞和嗜酸性粒细胞胞质中一直出现空泡，可能是一种遗传性疾病---Jordan畸形。多种细胞和疾病可以出现空泡变性，BPDCN、转移癌、DLBCL、MM、Burkitt、横纹肌肉瘤、M0、M5、ALL、AML-M2b、纯红系细胞白血病、尤文氏肉瘤、MDS、神母、肥大细胞增生症、铜缺乏性贫血、脂肪细胞等。
Auer小体的出现常提示恶性血液系统疾病，如MDS、MDS/MPN、APL和AML等。有趣的是，有时候嗜酸性粒细胞和组织吞噬细胞中也可出现。超微结构和细胞化学染色均支持Auer小体来源于嗜苯胺蓝颗粒（也叫嗜天青颗粒）。
Auer小体一般是杆状或线性，如果数颗嗜天青颗粒融合到一起形成巨大的球形或类球形包涵体，即为PCH包涵体，因本质都是嗜天青颗粒，含有髓过氧化物酶，所以二者MPO染色均为阳性。因此这种球形PCH可能是我们平时称的“圆奥”。有趣的是，有一例APL伴PML-RARA患者的骨髓出现矩形结晶体，且MPO染色阴性。我们猜测这种结晶体也许是酶缺乏的一种PCH颗粒，可惜没有做电镜，具体是什么我们不得而知了。类Auer小体多见于慢性淋巴细胞白血病、MZL等CLPD和浆细胞中，浆细胞还可见到Dutcher小体、Russell小体、Mott细胞和Snapper-Schneid包涵体等，电镜证实这些内含物均为免疫球蛋白沉积。令人震惊的是类Auer小体也见于急淋中的原始细胞和中性粒细胞，甚至沙门菌感染者的血涂片中性粒细胞中。而B-ALL中也出现了类似PCH球形包涵体，我们猜这些可能也是免疫球蛋白的聚集，很遗憾文献并没有深入探究，也许通过电镜和酶学研究能进一步证实。更有意思的是一例巨幼贫骨髓中的巨大幼红细胞出现类似PCH的巨大粉红色包涵体，尽管做了一系列细胞化学染色，MPO阴性排除了嗜天青颗粒，因为没有电镜结果，只能说是某种溶酶体。由此可见，无论何种细胞出现的包涵体，如果有条件我们最好都做电镜一探究竟。此外，值得一提的是形态似球形包涵体的微核，实为一种染色体外、成对、环状、无着丝粒的微小球形染色质颗粒，如果观察到原始细胞胞浆之中微核高度提示与Dmin相关。
中性粒细胞中的包涵体最是丰富多彩，有Döhle小体、鼓槌小体、胆红素结晶、绿色包涵体和豪乔小体样小体。鼓槌小体为性染色体，女性多见，与细胞核相连形似鼓槌，跟Howell-Jolly样小体不同，后者是发育异常的粒细胞形成的分离核碎片，多见于MDS、HIV感染、化疗和免疫抑制剂使用后等。有意思的是，淋巴细胞也有类似现象，淋巴细胞主核旁有1个游离的卫星小核称为卫星核淋巴细胞。胆红素结晶常见于高胆红素血症和败血症患儿。中性粒细胞和单核细胞中还可出现绿色包涵体，提示患者有严重的肝衰竭或处于濒危状态。
接下来是组织吞噬细胞，可以吞噬荚膜组织胞浆菌、马尔尼菲篮状菌、利杜体和分支杆菌（在涂片中检出这些病原菌便可直接确诊疾病），各种病毒和细菌（布鲁菌和伤寒沙门菌等），真菌和血细胞（噬血细胞）。而戈谢细胞和尼曼匹克细胞为相关的脂质沉积在组织细胞中，而非吞噬作用。海蓝组织细胞（Sea-blue-colored histiocytes）为组织细胞内蜡样质或神经鞘磷脂和神经鞘糖脂的过度贮积，可见于海蓝组织细胞增生症、MDS、淋巴瘤、CML、ITP、自身免疫性中性粒细胞减少症和地中海贫血以及骨髓肉芽肿等疾病。
最后是大家比较陌生的各种病毒包涵体和肿瘤细胞中的核内假包涵体。在光学显微镜下，包涵体多为圆形、卵圆形或不定形。CMV常能在感染的各种组织细胞出现，如血细胞、成纤维细胞、汗腺细胞、肾脏等，形成“鹰眼样”表现。而肿瘤性包涵体没有这种现象，如甲状腺癌胞核可出现核内假包涵体，形似巴坦木。神经元核内透明包涵体病中的嗜酸性包涵体。狂犬病病毒在脑神经细胞胞质内形成嗜酸性的“内基氏小体”。巨大原始红细胞胞核上出现包涵体，需要想到是否感染人微小病毒B19。由于核内包涵体常常很少，在光镜下不易发现。用电镜和免疫组化有助于发现和鉴别包涵体的性质。这些特征性病毒包涵体，哪怕只检出一个，都能直接确诊病例。这些“鹰眼样”的病毒包涵体，可是能真真切切地帮我们做到一“眼”定乾坤。
由此可见，看似小小的包涵体/内含物，其实学问大着呢！我们常说笔下生花，其实镜下也可以生花，你看这些包涵体/内含物也可以这么千姿百态，多姿多彩，所以我们要多留心镜下的这些内含物，赏心悦目的同时更能帮助临床为病患及早确诊。
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