老年痴呆症以阿尔茨海默病（AD）为最多（50%-80%），其次为帕金森病（PD），还有亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。老年痴呆症的发病因素确实有遗传性的，但绝大多数病例（90%-95%）是长期接触不良环境因素的结果。不过，除了大家熟知的淀粉样蛋白假说、陶蛋白假说、乙酰胆碱假说等众说纷纭的臆测外，几乎不知道该病的真正病因是什么。
我们研究发现，硫酸软骨素作为一种硫酸酯成分可以诱导小鼠肠道蜡状芽孢杆菌分泌硫酸酯酶，促进肠道内革兰氏阴性细菌产生的内毒素脂多糖（LPS）穿过肠壁进入血液，引起轻度内毒素血症，不仅诱发类风湿性关节炎早期症状——滑膜炎，而且使大脑组织中TNF-α水平显著升高，出现了神经炎症。同时，我们用含有结核分枝杆菌LPS的胶原-完全弗氏佐剂注射小鼠，已成功诱发AD样炎症损伤及大脑病变。
根据前期结果，我们课题组于2016年11月7日以Biotic/Abiotic Stress-Driven Alzheimer's Disease为题，在Frontiers in Cellular Neuroscience上在线发表了一篇观点性论文，正式提出了“肠道细菌机会性感染诱发阿尔茨海默病”的假说，并系统论证了各种生物学、物理学、化学因素导致阿尔茨海默病的可能性（Li et al. 2016)。
2016年11月29日，Neurology发表了一篇研究论文，首次报道在阿尔茨海默病患者大脑的淀粉样噬斑中发现了革兰氏阴性细菌的脂多糖及K99菌毛蛋白，证实细菌成分进入大脑与阿尔茨海默病发生密切相关。
Zhan et al. 2016. Gram negative bacterial molecules associate with Alzheimer's disease pathology. Neurology 87:2324-2332
2016年12月1日，Cell发表的一篇论文，验证了某种肠道细菌诱发帕金森病患者神经炎症乃至大脑退化的致病机理。
Sampson et al. 2016. Gut microbiota regulates motor deficits and neuroinflammation in a morsel of Parkinson's disease. Cell 167(6): 1469-1480.e12.
以下是我们发表论文的链接：
Biotic/Abiotic Stress-Driven Alzheimer's Disease
以下是我们发表论文的PDF文档：
Biotic/Abiotic Stress-Driven AIzheimer's Disease
以下是我们发表论文的照片文档：
以下是本文的内容梗慨：
生物应激诱发神经炎症
假定诱发AD的生物应激包括大脑病原体感染、口腔细菌感染、肠道机会性感染和衰老。大脑被HSV-1、肺炎衣原体、螺旋体、真菌感染可诱发AD（Itzhaki et al. 2016）。肺炎嗜性衣原体（Balin et al. 1998）、幽门螺杆菌（Kountouras et al. 2012）、刚地弓形虫（Prandota 2014）、人免疫缺陷病毒（Borjabad and Volsky 2012）、人巨细胞病毒（Lurain et al. 2013）感染也与AD发生有关。口腔被牙龈卟啉单胞菌、内氏放线菌等牙周细菌感染是诱发AD的高危因素（Noble et al. 2014；Singhrao et al. 2015）。对72-79岁老人的血清免疫球蛋白G（IgG）抗体筛查发现，由奈氏放线菌引起的牙周炎是AD的高风险因素，肯定了脑外病原体感染与AD发生的关系（Noble, et al. 2015）。衰老诱发AD的机制可能是降低大脑温度诱导tau（τ）蛋白过度磷酸化，因为60岁以上老人比20-60岁健康人群的基础体温低0.4°C（El Khoury et al. 2016）。最近发现肠道中产LPS的革兰氏阴性肠杆菌科细菌的相对丰度与PD患者身姿不稳及步履艰难的严重程度成正相关（Scheperjans, et al. 2015）。
非生物应激诱发神经炎症
假定诱发AD的非生物应激又分为物理应激与化学应激。物理应激包括中风（Fiebich et al. 2014）、颅损（Webster et al. 2015）、辐射（Lubitzi I et al. 2016）和低温（Planel et al. 2007），化学应激包括重金属、杀虫剂、溶剂、麻醉剂（Chin-Chan et al. 2015; Maher et al. 2016）和神经毒素（Banack et al. 2010; Brenner 2013; Cox et al. 2016）。低温、衰老和麻醉剂可通过大脑降温促进τ蛋白聚集形成神经纤维缠结（NFT），其余则能促进Aβ沉积产生SP (Carrettier et al. 2015)。
生物及非生物应激驱动的神经炎症信号转导
生物应激的配体-受体特异性结合，包括LPS-toll样受体4（TLR4）、LPS- RAGE和Aβ/SP-RAGE（Yan et al. 1996; Yamamoto et al. 2011）；非生物应激的配体-受体特异性结合，包括晚期糖基化终末产物（AGEs）-RAGE、高迁移群蛋白盒1 (HMGB1)-RAGE和Aβ/SP-RAGE（Mazarati et al. 2011; Horst et al. 2016），由此开启神经炎症信号转导通路。此外，肠道有害细菌（如幽门螺杆菌）感染还能直接激活细胞膜上的NADPH氧化酶，催化ROS生成，促进JAK2-STAT3磷酸化，启动iNOS、MCP-1表达，触发NO大量释放（Cho et al. 2013）。不过，对于幽门螺杆菌等肠道有害细菌与AD的关系，目前还不清楚。
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