“氧感知通路”获诺奖，摸清这条路在医学上有哪些实际应用？|科学加

'氧感知通路'获今年生理学或医学诺奖，其实这一发现在医学上已有不少应用，例如通过切断通路来阻止癌组织中新血管的生成。

文/记者 丁林  新媒体编辑/吕冰心

2019年诺贝尔生理学或医学奖今天揭晓，美国哈佛大学医学院教授William G. Kaelin Jr.、英国牛津大学教授Peter J. Ratcliffe爵士、美国约翰霍普金斯大学教授Gregg L. Semenza因发现'氧感知通路'而获奖。

△2019年诺贝尔生理学或医学奖公布现场（来源：AFP）

简单总结一下，这三位诺奖获得者探索的领域，是一个似乎没必要多想的生理功能：'呼吸'。包括人类在内的多细胞生物通过复杂的呼吸与循环系统，确保细胞获得源源不断的氧气供应。对于呼吸生理机制的研究实际上已经延续多个世纪，还产生出多个诺奖。

△例如，1938年的诺奖获得者发现，颈部动脉有种特化的细胞，能够感知血液中氧气浓度来调节呼吸。（来源于网络）

今天获奖的三位科学家发现，在单个细胞的层面，氧气的供应也能被感知并响应。

'这些研究为我们理解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。'诺奖委员会在新闻发布会中如此介绍。诺奖委员会还指出，细胞适应不同氧气浓度的机制，是复杂动物征服地球各个角落的关键。

△'氧感知通路'在各种大型动物中都存在

'无心插柳'发现了氧感知通路

在氧气匮乏的地区（比如高原环境），人体内的红细胞生成素（erythropoietin，EPO）水平会上升，并使体内红细胞数量增加，增加氧气的供应。

上世纪90年代，Semenza和Rafcliffe研究了EPO基因和它被氧气调控的具体机制。他们发现，与EPO基因相邻的DNA序列能够影响细胞在缺氧环境时的反应，而这些序列受到'缺氧诱导因子'（HIF）蛋白的调控。

另一方面，Kaelin则在研究导致癌症风险增加的'von Hippel-Lindau综合征'时，发现一种肿瘤抑制因子VHL能够结合HIF蛋白，并致其降解。当VHL基因出现异常时，机体对低氧环境的反应就会出现异常。

△Kaelin在2017年曾为《自然》撰文，感叹10余年前的一些文章，如果放在今天可能都无法发表。他写道：'其中一篇……如今可能被批判没有包含清楚的机制和动物实验（而被拒收）。'

正因为这几位科学家的团队各自完成了拼图的一部分，最终我们看到了'氧感应通路'的全景：

(来源：nobelprize.org)

在氧气浓度正常时， HIF-1蛋白的亚基会被羟基化，羟基化的蛋白被VHL识别并结合，随后迅速降解。HIF蛋白可以说是'轻轻地来'又'轻轻地走'了。

但在氧气浓度较低时，该复合体不会降解——它进入细胞核之后，会结合特定的DNA序列（HRE），从而调控诸多基因的活性，激活机体对低氧环境的响应。

氧感知通路的医学应用

氧气的重要性不言而喻，包括人类在内的绝大部分动物都离不开氧气，但氧气也不总是越多越好——上世纪的医院里，许多早产婴儿被安置在高压氧舱中。在他们被移出高氧环境时，氧气浓度下降导致了视网膜中细小血管的迅速生长。这些血管非常脆弱，其破裂常常导致婴儿失明。

（图片来源：CellPress）

其中HIF-1α是细胞利用氧气最关键的因子。

在正常氧水平下，蛋白酶体可迅速降解HIF-1α，氧通过在HIF-1α中加入羟基(OH)来调节降解过程.

低氧(低氧)时，hif-1α受到保护，使其不被降解，并在细胞核中积累，在核内与ARNT结合，并与低氧调节的特定DNA序列结合。

VHL蛋白可以识别并与HIF-1α形成复合物，导致其以氧依赖的方式降解。