【国家自然科学基金】中医“肾虚髓枯”理论介导“下丘脑-垂体-肾上腺轴”在PMOP治疗中的应用进展

本文引用文献格式：权祯,秦大平,高国栋,等.中医“肾虚髓枯”理论介导“下丘脑-垂体-肾上腺轴”在PMOP治疗中的应用进展[J].中国骨质疏松杂志,2023,29(11):1621-1625.  

基金项目：国家自然科学基金项目(82260941，81760873)；张晓刚全国名老中医专家传承工作室建设项目(国中医药人教函2022-75)

作者：权祯1,2  秦大平1,2   高国栋2   张晓刚1,2   宋敏1,2  徐斌1,2   马姣姣1   郑礼1

作者单位：

1.甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃 兰州 730000

2.甘肃中医药大学附属医院脊柱外科，甘肃 兰州 730090

*通信作者：

张晓刚，Email：[e-mail]

正  文  

      绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一种以围绝经期妇女为主的渐进性、隐匿性的慢性代谢性骨病，是指单位体积内骨量减少，骨微观结构破坏，骨小梁变薄，骨强度和硬度下降，机械生物力学载荷力减弱，骨脆性增加，导致骨折风险增高的一种骨病[1-2]。PMOP的发病机制复杂，与遗传基因、骨免疫微环境、骨界面机械应力刺激、营养不良及环境等多方面因素相关[3]。流行病学显示，随着我国人口老龄化趋势日益明显，老年人口基数大，我国60岁以上的老年女性骨质疏松症患者达到了2亿，绝经后妇女骨质疏松症的发生率达到了90%以上，骨质疏松症的发病人群模型预测发现到2030年，我国的绝经后骨质疏松症患者将达到3亿，同时，PMOP带来一系列并发症，如脊柱骨折、髋部骨折、桡骨远端骨折及肱骨骨折等，预计到2035年我国的骨质疏松性骨折患者将达到483万例，到2050年预计达到599万例，可见PMOP已经成为严重威胁老年女性人群骨骼健康的全球公共卫生问题[4-7]。随着中医药基础研究的不断深入和临床应用的普遍化，发现中医药在骨质疏松症的防治中发挥着重要的生物学作用。现代医学研究发现，骨质疏松症的发病是多途径、多因素及多通路等综合致病的病理学产物，其中，大量基础研究发现下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPAA)在机体内分泌代谢、骨免疫平衡等方面发挥着重要的生物学调控效应，同时，中医学“肾-髓-骨”轴向骨代谢学说与HPAA代谢通路在绝经后骨质疏松症的发病中存在着潜在关联。故而中医学认为“肾虚髓枯”理论与下丘脑-垂体-肾上腺轴骨代谢免疫调控通路的功能紊乱关系密切[8]。因此，本文系统地阐述围绝经期妇女在“肾虚髓枯”的病理状态下，通过“补肾益髓法”正向调控HPAA的病理性衰退，明确其在绝经后骨质疏松症治疗中的应用价值。

1 中医学“肾虚髓枯”理论与HPAA通路的相关性认识

     基于祖国医学“整体观念、辨证论治”的一体观病症结合体系，更加注重脏腑、气血及通路之间的理论渊源与相关性，中医学认为PMOP的中医辨证以“肾虚型”多见，而中医“肾”又为脏腑、阴阳互通互用之核心枢纽，同时，“肾主骨”理论直接阐明了“肾”与“骨”的微观免疫及分子生物学代谢相关性，而肾脏作为“下丘脑-垂体-肾上腺轴”的下游靶位和骨代谢轴心，在干预和调控HPAA轴介导绝经后骨质疏松症的发病机制中较为关键[9-10]。祖国医学认为PMOP的发病核心是肾精、脑髓、气血、脏腑之间的物质转化与互通互用的调节功能紊乱，使得HPAA代谢轴相关的神经体液调节网络、内分泌代谢、骨免疫调节因子等多重途径内在转化失衡，最终导致骨代谢、骨免疫动态生理平衡状态被破坏[11]。

     中医古籍早已证实了PMOP的发病及转归与“肾虚髓枯”理论密不可分，认为“肾虚-髓枯-骨痿”的“脑-肾-骨”生理代谢调节轴的失衡和紊乱是发病的核心和本质，正如《类经·脏象类》指出：“髓藏骨中，骨赖髓以充养，精能生髓，髓能养骨”，“髓者，骨之充也”。又如《医经精义》曰：“肾藏精，精生髓，精足则髓生，髓满则骨强”等，明确阐明了机体只有在精充髓满的生理状态下，骨才得以滋养和发育，“精充”和“髓满”是维持骨发育和骨强度的内在物质基础[12]。同时，“肾精”与“脑髓窍”又为互通互调关系，《黄帝内经》曰：“脑为髓之窍”“脑为髓海”，揭示了“肾精”与“脑髓”互生的骨生长代谢机制。此外，《医经精义·上卷》曰：“盖髓者，肾精所生，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强”，可见，“精-髓-骨”的微观互生互化代谢通路是维持“骨强”的内在循环网络。若“精-髓-骨”的三者动态循环代谢因子调控异常，则会出现“骨痿”级联效应的发生，则出现《素问·痿论》所云的“肾虚，则腰脊不举，……骨枯而髓空，发为骨痿”的病理结局，因此，中医学从多角度综合阐释了“骨痿”的生理及病理代谢转化过程[13]。同时，现代医学已经明确了“下丘脑-垂体-肾上腺轴”与“脑-肾-骨”通过信号转导途径发挥着骨代谢成骨免疫效应，从而促进成骨细胞的增殖与分化[14]。因此，“补肾填精益髓”是肾虚髓枯导致的绝经后骨质疏松症治疗的关键环节和理论基础，肾脏是骨代谢矿物质调节的重要器官，其通过对钙、磷的排泄及重吸收效应达到骨免疫代谢的重塑与调衡，机体在“肾虚髓枯”的病理状态下，“脑-肾-骨”代谢轴所主导的“神经体液-内分泌因子-骨免疫微环境”级联化骨代谢循环网络功能失调，骨免疫微环境被破坏，最终导致骨质疏松的发生[15]。

2 下丘脑-垂体-肾上腺轴与“骨痿”的病理演变机制

      基础研究已经明确证实了“肾虚-髓枯-骨痿”的病理性演变过程与HPAA骨代谢调节轴密切相关[16]。祖国医学将绝经后骨质疏松症归属于“骨痿”“骨枯”等范畴，骨痿的发生是一种隐匿性、渐进性的动态病理性骨代谢失调的最终产物，受到神经体液因子、骨代谢因子、内分泌激素及骨机械应力刺激等多种生物学因素的综合调控和影响，然而，随着近年来对“骨痿”的骨免疫微观代谢通路的认识不断深入，发现下丘脑-垂体-肾上腺轴与“骨痿”的慢性动态性病理演变机制关系密切，该内分泌代谢轴的生理性平衡和稳态对维持骨代谢稳态至关重要[17-18]，因此，HPAA内分泌代谢轴的调控水平失衡及相关成骨诱导因子的表达减弱则明显加速了绝经后骨质疏松症的发病[19]。下丘脑-垂体-肾上腺轴是机体内分泌系统的重要信号调控通路，HPAA的主要受控部位是中枢神经系统的下丘脑室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN)，当应激信号经过神经元细胞下达至PVN后，可刺激下丘脑合成分泌促肾上腺激素释放激素，该激素经过垂体门脉血流系统作用于腺垂体，促使垂体前叶释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)，然后作用于肾上腺皮质，促使肾上腺皮质合成皮质醇激素(cortisol hormone，CORT)，最后释放出的糖皮质激素作用于相应的靶器官、靶组织和靶细胞，从而发挥相应的生物学效应，此外，CORT又能够在上游的下丘脑-腺垂体水平启动负反馈机制，进一步抑制HPAA轴的生物学活性，从整体上调控下丘脑-腺垂体-肾上腺轴的生物学动态稳定效应[20-23]。

      研究发现，绝经后妇女卵巢功能的老化和早衰与HPAA内分泌代谢轴的功能失调密切相关，卵巢是重要的内分泌器官，其作为下丘脑-腺垂体-肾上腺轴的下游靶器官，参与和分泌的类固醇激素、雌激素、孕激素等直接影响骨的周期性生长代谢，然而，随着HPAA内分泌代谢轴和卵巢功能的不断下降，骨膜、骨髓间充质干细胞(MSCs)、骨胶原蛋白的成骨矿化途径受到影响，下调了骨钙素、骨唾液蛋白等骨代谢蛋白的合成和分泌水平，渐进性地诱导和加剧了“骨痿”的发生[24-26]。此外，新的研究发现随着下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节功能减退，通路相关的激素和骨免疫分化调节因子失活，对HPAA轴的生理性反馈平衡效应减弱，其中，MSCs的分化偏倚是骨髓脂肪积累扩张的主要中间环节[27]。同时，随着基因多态性与绝经后骨质疏松症的发病相关性不断被揭示，发现SIRT1基因与下丘脑-垂体-肾上腺轴等一系列骨代谢通路显著关联，该基因广泛参与甲状腺激素、睾酮、醛固酮、雌激素、胰高血糖素、皮质醇和垂体激素等诸多激素的分泌与代谢，介导骨微观代谢的氧化应激、炎性反应、线粒体损伤及细胞自噬等，随着HPAA骨代谢信号轴的功能失调，SIRT1的表达水平也相应减弱，加速了破骨细胞分化和骨溶解，从而诱导和加剧绝经后骨质疏松症的发病[28]。

3 补肾益髓法对“下丘脑-垂体-肾上腺轴”的代谢稳态重建效应

      下丘脑-垂体-肾上腺轴是人体参与代谢免疫应激反应的重要信号调控通路，参与机体的内分泌代谢、激素调节、骨代谢等过程，下丘脑-垂体-肾上腺轴通过级联信号转导与调控途径，通过激素调节的方式控制下游靶器官的生理功能，同时，下游肾上腺激素的异常又通过负反馈机制调控脑神经体液的分泌。李伟杰等[29]研究发现，补肾益髓方剂“肾气丸”能够通过调节HPAA信号轴的生理性稳态，进而提高下游靶器官肾脏的肾上腺皮质激素和皮质类固醇激素的表达含量，从而抑制破骨细胞的活性，促进成骨细胞的增值与分化效应，达到抗骨质疏松的生物学效应。Tong等[30]对补肾益髓中药的网络药理学研究发现，中药补骨脂具有很强的补肾益髓增骨功效，能够正向调节HPAA信号轴的生物学代谢稳态，其所含的黄酮类化合物、槲皮素等活性成分具有强大的抗氧化潜能，能够直接作用于雌激素ɑ靶点，通过多成分、多靶点途径对绝经后骨质疏松症起到良性干预效应，有效抑制了破骨细胞的活性，促进了成骨细胞的增殖和分化。Zhou等[31]研究发现补肾益髓中药鹿茸在绝经后骨质疏松症的治疗中作用显著，其能够重塑肾脏的纤维化，维持肾脏的生理性稳态，通过干预下丘脑-垂体-肾上腺轴以调节骨代谢免疫微环境，达到增骨成骨的抗骨质疏松效应，并通过Micro-CT和BMD进行了成骨效应验证。此外，还发现鹿茸能够调节和修复骨代谢的相关靶点基因，从而达到强骨效应。有学者对性腺功能和骨质疏松的相关性进行了研究，发现多数骨质疏松患者的性腺功能明显减退，尿17-羟基表达普遍下调，补肾填精益髓的枸杞子、益智仁、远志、黄芪、女贞子等方剂能够改善患者的性腺功能，正向调控HPAA轴的生理功能和代谢平衡[32]。一项有关补肾益髓法调节下丘脑-垂体-性腺轴治疗绝经后骨质疏松症临床疗效的荟萃分析发现，有关补肾益髓中药的现代药理学研究显示该类药物可增加血清中促卵泡激素、促黄体生成素、雌二醇及组织蛋白酶-Ⅰ蛋白等代谢性激素的表达水平，可以有效反馈和干预下丘脑-垂体-性腺轴的衰退的功能失调，从而发挥有效的增强骨免疫和抗骨质疏松效应[33]。同样，补肾填精法干预骨缺损及骨代谢的动物实验也证实了其临床有效性，通过对模型大鼠的补肾益髓增骨对照实验研究发现，补肾中药干预血管生成-成骨耦合机制而调控下丘脑-垂体-肾上腺轴对成骨诱导生长因子的表达，直接作用于骨祖细胞、成骨细胞及软骨细胞等而逐级启动骨代谢微观靶细胞成骨耦合通路，从而发挥有效的成骨生物学特性[34]。

     总之，骨质疏松症的发病与下丘脑-垂体-肾上腺轴的病理性功能失调密不可分，该代谢轴的动态失衡严重影响了骨的生长发育及成骨重塑，诱导了成骨细胞的调亡与分化，使得成骨细胞与破骨细胞的动态代谢平衡被打破。因此，通过“补肾益髓法”正向调控HPAA轴干预的骨代谢发育的轴性失稳，重建其“神经体液-内分泌-骨免疫微环境”的三维动态骨免疫平衡对于绝经后女性骨质疏松症的防治潜在价值较大，从多靶点、多通路重塑骨微观代谢失衡。

4 小结

      《素问》早已对“肾”“髓”“骨”三者的生理相关性进性了经典的论述，“肾主骨生髓”，“肾强则精充髓满，肾虚则髓枯骨痿”，阐明了“肾虚髓枯”是绝经后骨质疏松症发病的本质根源，而中医药通过多靶点、多通路、多系统等优势能够对“肾-髓-骨”骨代谢轴进行靶向调控与干预。因此，中医学认为“补肾益髓”是治疗绝经后骨质疏松症的生物学前提和基础，大量的临床研究及实验研究均发现补肾填精益髓类中药能够有效地改善骨骼强度和硬度，提高骨密度，改善骨骼的生物力学性能和微观结构的再重塑，整体上调节了体内的钙磷代谢稳态，有效抑制了骨丢失[35-36]。然而，当下丘脑-垂体-肾上腺轴的自调功能被破坏后，上下游信号调控通路及反馈机制的生理性平衡出现紊乱，导致促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和皮质醇(cortisol，COR)等激素分泌急剧减少，使得成骨细胞与破骨细胞的微观修饰与平衡表达异常[37]。绝经后妇女机体多种调节因子的动态性生理平衡被破坏，尤其是下丘脑-垂体-肾上腺轴对骨代谢的关键性应激反应和免疫调节功能逐渐下移，对HPAA轴负反馈的敏感性降低以及醛固酮和脱氢表雄酮分泌减少，而这种骨代谢的内分泌调节因子的感应通路和敏感性降低则严重影响微观骨代谢平衡，这与中医学“肾虚髓枯”理论相契合，随着骨细胞代谢界面的成骨活性和破骨活性动态稳态机制的渐进性失衡，最终出现“骨渐痿，骨渐枯”的病理骨丢失状态[38-39]。因此，基于祖国医学的整体观和系统观思想，中医学认为下丘脑-垂体-肾上腺轴的生理性稳态失衡与“肾虚”“骨枯”等导致的原发性骨质疏松症的发病机制极为密切，而这个过程与神经体液调节、内分泌代谢、免疫调控及信号反馈机制等多重因素密切相关[40-43]。“补肾益髓法”重建和干预了HPAA轴的病理性失衡状态，正向调控该轴的生理学平衡和代谢稳态，最终达到“益髓强骨”的增骨成骨生物学效应，进一步阐明下丘脑-垂体-肾上腺轴在内分泌调控、骨微观代谢途径的相关性，揭示其与中医学“肾虚髓枯”的理论源渊与发病机制相关的信号通路、分子免疫及微观代谢的耦合性[44-45]，探索应用补肾益髓法干预HPAA代谢轴治疗绝经后骨质疏松症的理论相关性，能够为绝经后骨质疏松症的发病再认识及治疗策略提供新靶点和新思路。(参考文献略）