原发性中枢神经系统血管炎

在脑血管病中，我最感兴趣的是炎性血管病。这种病一般来说治疗有效，成就感会较强。但问题是，诊断有难度，需要的技术较多，什么核磁、造影、高分辨以及神经病理等，反正都得懂一点。如果累及周围神经（血管炎性周围神经病），还得会看神经传导、肌电图呢！......今天我们就借天坛会这个契机，聊聊原发性中枢神经系统血管炎。

原发性中枢神经系统血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）是一种局限于脑和脊髓的主要累及小、中等血管的炎性疾病，就是说该病是一种罕见的只影响CNS血管的血管炎，没有其它器官和系统受累的证据。

其实，在1994年的International Chapel Hill ConsensusConference上，并没有原发性中枢神经系统血管炎这一命名。

直到2012年，PACNS才有正式的名分，当时归类为一种独特的单器官血管炎，并规定诊断PACNS需除外系统性血管炎（如巨细胞血管炎、白塞氏病、显微镜多动脉炎、韦格纳肉芽肿、嗜酸性肉芽肿血管炎），感染（如梅毒）及其它系统性疾病（如狼疮、结节病）。血管炎的分类见下表。

血管炎即血管的透壁性炎症，广为接受的血管炎分类是按照主要受累血管的直径分为大血管炎、中血管炎、小血管炎，各种血管炎通常各有所指，如大血管炎包括Takayasu arteritis (TAK)和Giant cellarteritis (GCA)，中血管炎包括Polyarteritis nodosa (PAN)和 Kawasaki disease (KD)，小血管炎包括ANCA相关血管炎和免疫复合物小血管炎等。至于大/中/小血管是如何定义的，请看下图。

但应明确的是，所谓大、中、小血管，是指病变主要累及的血管，即优势血管，大血管炎主要累及大血管，当然也可能累及中小血管，反之亦然。因此，学习千万不能教条。

按照这一命名原则，看来原发性中枢神经系统血管炎不太好归类，故单独列之。

PACNS 可急性起病，也可隐袭起病，慢性进展，病程中可有复发缓解。临床表现多种多样，包括头痛，缺血性或出血性卒中，认知功能障碍，癫痫和精神异常等，这与受累血管大小、血管炎病理分型有关，因无特异性症状和体征，故正确诊断PACNS具有挑战性，经常误诊。

头颅MRI检查对PACNS的诊断有重要价值。研究报道，MRI的敏感性接近100%。如果MRI正常，则基本不可能为PACNS。但MRI异常是非特异性的，表现为皮层和皮质下梗死，常常多发且为双侧，打药后可出现脑实质及软脑膜增强。明显的软脑膜强化对诊断有提示价值。有时可表现为不同大小的颅内血肿、多发微出血或蛛网膜下腔出血，个别患者则表现为肿瘤样占位病变。具体见下图。

神经影像技术的进展对鉴别血管病变是炎性或非炎性有重要价值。血管壁增厚和壁内强化对活动期PACNS具有特异性。应用高分辨MRI增强可鉴别颅内动脉粥样硬化性斑块（偏心）、炎症（同心）及其他血管壁异常。 

脑血管造影有助于诊断PACNS，特别是当脑活检无法进行或活检结果阴性时。提示血管炎的表现为节段性血管狭窄或闭塞，伴随血管扩张，这种改变常累及多支血管，但无近端血管动脉粥样硬化改变。 

血管造影的局限性是特异性和敏感性都较低。特异性就甭说了，类似的改变除了动脉粥样硬化，也见于动脉夹层、可逆性脑血管收缩综合征等（如上图）。

至于敏感性，有研究比较了脑血管造影和脑活检检测血管炎的敏感性，结果组织学证实的PACNS，仅有43%的患者血管造影诊断为血管炎，这可能与炎性改变的脑动脉细小，以至于血管造影不能分辨有关。然而，尽管存在这些局限性，脑血管造影仍是诊断PACNS的放射学金标准。当然，临床上不能单独依靠血管造影阳性进行诊断，血管造影结果应该结合临床、实验室和MRI表现进行综合判断。

脑和脑膜活检是诊断PACNS的金标准。PACNS常见的组织病理学表现有肉芽肿性血管炎、淋巴细胞性血管炎和坏死性血管炎。肉芽肿性血管炎最常见（占58%），主要特征是以血管为中心的单核细胞浸润伴肉芽肿形成。其中50%的患者存在β4淀粉样蛋白沉积，称之为Aβ-related angiitis（ABRA），这东西是介入PACNS和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）之间的一种状态，由于大量淀粉样物质沉积于脑血管壁，因此ABRA一般发病年龄较大，认知障碍较重。

淋巴细胞性血管炎是第二常见的病理类型（占28%）。其特征是为血管周围大量淋巴细胞及少量浆细胞浸润，后期可出现血管壁的扭曲和破坏；坏死性血管炎不太常见（占14%），其特征是急性血管炎症伴透壁性纤维素样坏死，该类型主要累及小的肌性动脉，由于内弹力膜破坏，血管壁较薄弱而容易破裂或形成动脉瘤，因此常发生脑出血。

需注意的是，血管炎累及动脉常成节段性，因此活检阴性不能排除诊断。有文献报道活检诊断PACNS的敏感性约为53%～63%。另外，取材很重要，一般在MRI异常区域靶向取材，活检标本应包括硬脑膜、软脑膜、大脑皮层和脑白质。脑深部病变可在立体定向指导下活检。

目前仍以脑活检作为诊断PACNS的金标准。临床诊断则广泛采用1988年Calabrese和Mallek提出的诊断标准，具体如下：1）患者病史或临床表现提示为获得性神经功能缺损，通但过多方面评价后仍不能用其他病变解释；2）血管造影或组织病理学表现符合中枢神经系统的血管炎性改变；3）无系统性血管炎的证据，血管造影或病理学表现也不能用其它继发性疾病解释。

最近，Cristina等总结了2002 – 2017的文献，提出PACNS的筛查方案，如果患者具备1个临床表现（主要/次要）+1个主要影像学表现或2个临床表现（包括一个主要表现）+1个次要影像学表现，则有充分的理由疑诊PACNS。

诊断原发性CNS血管炎时，首先要排除可逆性脑血管收缩综合征（reversible cerebral vasoconstriction syndromes，RCVS）。RCVS影像学上非常类似于PACNS，因此鉴别诊断非常重要（见下表）。临床上尽可能的区分RCVS和PACNS可避免不必要的脑活检和重复血管造影，也可避免单纯凭经验给予长期的免疫治疗。

麻省总医院的Singhal等比较RCVS 和PACNS的临床表现，头颅影像和血管造影特点，提出几个特征能够快速准确的进行床旁诊断：反复雷劈样头痛，单次雷劈样头痛伴正常神经影像，分水岭梗死或血管源性水肿，对诊断RCVS具有100%的预测价值。

当然，PACNS实在不是那么容易诊断（与继发性血管炎的鉴别如下表）。因为无论是临床症状还是影像学都缺乏特异性。但该病的早期和正确诊断又是如此之重要。毕竟该病是可治之病，即使疾病严重甚至危及生命，如能早期识别和治疗，也可以改变其自然病史，减少致死和致残性。 

谈到治疗，激素是治疗PACNS的主要手段，应在原发性CNS血管炎诊断后尽早启动激素治疗。推荐起始剂量为强的松1 mg/kg/d顿服或分服，如果患者没有很快产生反应，应启动环磷酰胺治疗，口服环磷酰胺(2 mg/kg/d)3-6个月，可能对原发性CNS血管炎诱导缓解有利。对于危及生命的严重或进展性原发性CNS血管炎，可在诊断后立即静脉应用大剂量甲泼尼龙(1000 mg/ d，3 天)及环磷酰胺，静脉冲击环磷酰胺（每个月0.75g/m2，共6个月）很可能较每日口服治疗安全。感染，癌变（特别是膀胱的移行细胞癌）和不育是环磷酰胺最严重的毒性反应。维持缓解建议应用低风险免疫抑制剂如硫唑嘌呤(1-2 mg/kg/d)、甲氨喋呤(20-25 mg/周),或麦考酚酯(1-2 g/ d)。大部分患者治疗周期为12-18个月。

肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂和麦考酚酯 (2 g/d)可用于治疗对糖皮质激素和免疫抑制剂不敏感的原发性CNS血管炎患者。英夫利昔单抗(5 mg/kg)能快速和有效的改善快速进展患者的神经病学状态和MRI异常，长期依那西普(50 mg/周)可阻止疾病复发。近年来，小样本的资料显示利妥昔单抗（抗CD20）治疗原发性CNS血管炎有效。PACNS的治疗流程参见下图（图中kg为体质量单位，m2为体表面积单位）。 

PACNS总 体 预后 较 差。那些双侧多发大血管受累，快速进展的疾病，和反复脑梗死患者常常治疗反应差，预后不佳。而那些仅仅小血管受累，MRI上软脑膜明显增强或脑血管造影阴性而脑活检阳性的患者，对治疗反应快速，预后良好。大约26%患者复发和反复，复发患者需要更长的治疗。