糖尿病患者的心血管风险
来自我国的 3B 研究显示，在门诊 T2DM 患者（平均年龄 62.6 岁）中，14.6% 合并 CVD（不包括脑血管疾病和外周血管疾病），10.1% 合并脑血管疾病。
大庆研究报道了 630 例新诊断糖尿病患者随访 23 年后死亡率和心血管死亡的情况，结果显示心血管病是糖尿病患者死亡的主要原因，分别有 47.5% 的男性和 49.7% 的女性死于心血管病。
近 20 年，随着治疗手段的不断发展，极大改善了 T2DM 患者的预后，但 CVD 仍是 T2DM 患者死亡的主要原因。
因此，对 T2DM 合并 CVD 或心血管危险因素患者的管理一直是糖尿病治疗领域关注的焦点。在心血管危险因素中，除年龄、家族史外的多数心血管危险因素是可控的，而抗血小板治疗则是效价比较高的预防治疗策略之一。
阿司匹林抗血小板作用的发现和应用是心脑血管疾病防治的里程碑。阿司匹林不可逆的灭活血小板内的环氧化酶，使花生四烯酸不能转化为前列腺素 H2，阻止血栓素 A2 的生成，从而抑制腺苷二磷酸和胶原蛋白引起的血小板激活。
阿司匹林是目前拥有循证医学证据最多，经济效益比最佳，临床使用最广泛的抗血小板药物。
循证医学证据
阿司匹林对于预防糖尿病患者心血管疾病的循证医学证据：
（一）二级预防
现有证据提示，阿司匹林在 ASCVD 二级的应用被广泛认可。
（二）一级预防
阿司匹林在一级预防中的作用却是逐渐认识的过程。专门针对糖尿病患者设计的一级预防试验并不多。
1. 早期主要研究
发表于 1992 年的早期治疗糖尿病性视网膜病变研究（ETDRS）是较早的以糖尿病为主要研究对象的临床试验。在随访５年后发现，阿司匹林组可使致死性和非致死性心肌梗死的发生率降低 17%，而但对卒中和心血管死亡没有影响。该研究结果支持阿司匹林用于 CVD 风险较高的糖尿病患者的一级预防。
2008 年 POPADAD 研究却得出相反结果，研究认为，阿司匹林并不减少主要复合终点事件（心血管死亡、非致命性心梗死、卒中、四肢缺血截肢）的发生，也未能降低心血管死亡、非致命性心肌梗死的发生率。而在 2010 年的弗里曼特尔糖尿病研究（FDS）的研究结果与 ETDRS 是一致的。
正是基于上述研究，2010 年，ADA、AHA 和 ACCF 联合发表了专家共识，建议对 CVD 风险较高（10 年风险 > 10%）且出血风险不高的糖尿病患者，使用阿司匹林进行一级预防是合理的；中危患者可考虑使用阿司匹林（75 ~ 162 mg/d）进行一级预防；低危患者则不推荐使用。
2. 近期主要研究
2017 年 JPAD 研究对无 CVD 的糖尿病患者，随机分为阿司匹林组与安慰剂组，中位随访时间 10.3 年，结果显示，２组患者主要心血管复合终点（猝死、冠脉疾病、卒中及外周动脉疾病）无显著差异。
与安慰剂相比，小剂量阿司匹林并不能显著降低心血管事件发生风险，但阿司匹林组患者胃肠道出血风险更高。结果提示小剂量阿司匹林并不影响心血管事件的发生风险，但在一级预防中可能使２型糖尿病患者胃肠道出血风险增加。
2018 年公布的 ASCEND 临床大规模研究再次撼动了阿司匹林在糖尿病一级预防中的地位。ASCEND 研究入选 15480 例大于 40 岁不合并心血管疾病的糖尿病患者，旨在评价阿司匹林在糖尿病 CVD 一级预防中的效益。
该研究表明，尽管糖尿病患者采用阿司匹林 100 mg/天的一级预防策略显著降低了 ASCVD 事件的风险，但该策略的净获益被增加的出血风险大大抵消。在进一步的亚组分析中发现，无论是在心血管病风险低危组、中危还是高危组，100 mg/天阿司匹林一级预防策略的严重 ASCVD 事件的减少与主要出血事件的增加均大致相抵。
由此，各国相关指南开始重视一级预防人群的心血管风险评估，USPSTF、AHA、ADA 等对于阿司匹林一级预防的推荐也逐渐严格。
2019 年 ADA 指南对阿司匹林用于糖尿病患者 ASCVD 的一级预防表述变为专家建议：糖尿病患者心血管危险因素增多、经医患沟通讨论获益/出血风险比之后同意应用者可以考虑将阿司匹林（75 ~ 162 mg/天）用于心血管病一级预防。由此提示在临床中应基于临床获益和风险比，进行个体化治疗。
需要指出的是，我国目前尚缺乏评估阿司匹林在 ASCVD 一级预防中疗效和安全性的前瞻性大规模临床研究。未来应在我国的流行病学、防治策略和精准医学背景下，探索阿司匹林在我国糖尿病患者一级预防中的作用。
我国指南/共识一级预防推荐
《心血管病合并糖代谢异常患者心血管风险综合管理中国专家共识》：
建议小剂量阿司匹林（75 ~ 100 mg 每日 1 次）用于所有无禁忌证的 ASCVD 合并糖代谢异常的患者，氯吡格雷用于阿司匹林不耐受者的替代治疗。不推荐小剂量阿司匹林用于 ASCVD 风险中危及 ASCVD 风险高危/极高危但出血风险高危者的 ASCVD 一级预防。
《中国老年糖尿病诊疗指南（2021 年版）》：
目前尚无充足的证据支持在老年糖尿病患者中应用阿司匹林进行一级预防利大于弊，不建议老年糖尿病患者常规应用阿司匹林进行心血管疾病事件的一级预防。推荐合并 ASCVD 的老年糖尿病患者应用低剂量阿司匹林（75 ~ 150 mg/天）作为二级预防。
《中国心血管病一级预防指南》：
尽管 2016 年以后的研究中阿司匹林的获益风险比减少，但仍有部分患者预防性使用阿司匹林带来的心血管获益大于风险。对于存在增强因素（如早发心肌梗死家族史，血脂、血压或血糖控制不佳，CAC 积分明显较高等）、无法调控其他因素的 ASCVD 高风险患者，预防性应用低剂量阿司匹林可作为治疗策略之一。ASCVD 低危患者不建议使用阿司匹林。
阿司匹林一级预防的原则：获益大于风险。
阿司匹林规范化治疗
（一）关于风险评估
1. 消化道出血
阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤常见。
阿司匹林诱发胃肠道出血的机制：① 阿司匹林对胃肠道黏膜的直接损伤；② 阿司匹林抑制环氧化酶（COX）活性，减少胃肠黏膜保护因子前列腺素（PG）的合成，减少血栓素 A2（TXA2）的合成，降低血小板的聚集能力，容易引起出血。
所致消化道溃疡的特点：老年女性多见，多为无痛性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。
高出血风险人群：正在使用增加出血风险的其他药物（包括抗血小板药物、抗凝药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药物），胃肠道出血、消化道溃疡或其他部位出血病史，年龄 > 70 岁，血小板减少，凝血功能障碍，严重肝病，慢性肾病 4 ~ 5 期，未根除的幽门螺杆菌感染，未控制的高血压等。
好发时间：服药 12 个月内是消化道损伤的高发阶段，3 个月达高峰。
预防手段：质子泵抑制剂是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物，优于米索前列醇等黏膜保护剂和 H2 受体拮抗剂。消化道出血高风险患者，在抗血小板治疗最初 6 个月联合使用质子泵抑制剂，之后改为 H2 受体拮抗剂或间断服用，同时在服药过程中应注意随访。
用药治疗之前应进行出血风险评估，建议纠正可逆性因素之后再启动治疗，用药后定期进行出血风险评估。
2. 颅内出血
与安慰剂比较，阿司匹林不增加颅内出血风险，硬膜外和硬膜下出血的风险每 1000 人年增加 1 例，亚组分析显示颅内出血风险的高危人群为亚裔和低体重者。
长期服用阿司匹林并发脑出血患者，应停服阿司匹林，给予给予促凝药物、新鲜血浆或血小板等治疗，病情危重应手术治疗。
3. 痛风/高尿酸血症
阿司匹林对于尿酸代谢的影响具有剂量特异性，小剂量阿司匹林即可引起血清尿酸水平增高和痛风复发。
合并高尿酸血症或痛风患者，服用阿司匹林者需碱化尿液、多饮水，同时监测血尿酸水平。亦可选择对嘌呤代谢影响小的抗血小板药物，如氯吡格雷、吲哚布芬或西洛他唑。对于既往高尿酸血症、痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛。
（二）关于适用年龄
使用阿司匹林进行 ASCVD 一级预防时，对于年龄不足 16 岁的患者可能导致 Reye 综合征，一般禁止使用阿司匹林。对于年龄 > 70 岁的患者其风险大于获益，不建议常规使用。对于年龄 < 40 岁的患者，目前尚缺乏足够证据判断常规应用阿司匹林的风险获益比。
尽管如此，仍可根据已知的 ASCVD 风险增强因素和出血风险，对于年龄 < 40 岁或 > 70 岁的患者进行个体化评估和讨论，以决定是否需要预防性使用小剂量阿司匹林。
（三）关于应用剂量
荟萃分析显示，阿司匹林持续使用时间的增加与消化道出血的风险之间无明显的相关，在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，但消化道损伤作用随剂量增加而明显增加。
荟萃分析显示，< 100、100 ~ 200、> 200 mg/天剂量阿司匹林的总出血事件发生率分别为 3.7%、11.3% 和 9.8%。长期使用时的最佳剂量为 75 ~ 100 mg/天。
（四）关于服药疗程
所有符合服用阿司匹林适应证的患者，服药期间没有出现药物副作用，只要能耐受，只要无特殊原因，需要长期服用。
（五）关于药物间的相互作用
阿司匹林与其它水杨酸类药物、双香豆素类抗凝血药、磺胺类降血糖药、巴比妥类、苯妥英钠、甲氨蝶岭等合用时，可增强它们的作用。
糖皮质激素有刺激胃酸分泌、降低胃及十二指肠粘膜对胃酸的抵抗力，若与阿司匹林合用可能使胃肠出血加剧。
阿司匹林与碱性药（如碳酸氢钠）合用可促进排泄而降低疗效，与传统的非甾醇类抗炎药（NSAIs，如布洛芬）合用可使其血浓度明显降低。
（六）关于服药时间
1. 餐前？餐后？
绝大多数用于预防心脑血管事件的都是阿司匹林肠溶片。阿司匹林肠溶片的肠溶包衣具有抗酸而不耐碱的特征，餐前服用，由于空腹胃内酸性环境强，肠溶衣不易溶解且胃排空速度快，在胃内停留时间短，从而可减少药物对胃黏膜的损伤。因此，阿司匹林肠溶片最好是餐前服用。
目前已很少使用阿司匹林普通制剂，如果是普通制剂还是要饭后服用，让阿司匹林混合在食物中，这样可以减少对胃黏膜的直接损害。
2. 早上？晚上？
长期服用阿司匹林的作用是持续性的，早晚没有多大区别，因此，不必纠结和拘泥服药时间。规律用药！贵在坚持！
糖尿病是 CVD 的一个重要危险因素，也是心血管事件初发和复发的一个直接原因，为了降低糖尿病患者 CVD 死亡风险，应适时采用阿司匹林进行一级预防或二级预防，然而规范用药是临床获益的前提，阿司匹林获益和风险的权衡，主要取决于：出血风险、阿司匹林依从性、基础心血管疾病发生风险以及年龄等因素。
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