40 年前,我国鲜有见到痛风患者,即使在医科大学里,高尿酸血症和痛风这一章也列为选修课,因为在现实中几乎找不到示教的痛风病人。
40 年后的今天,对某些沿海地区和南方城市医院的患者就诊原因调查发现,到医院做血检的年轻人中,要求查尿酸的比查血糖的人多,看痛风的比看糖尿病的多,夜诊痛风病人也常常扎堆。
40年的时间,痛风患者的群体,为什么会发展得如此庞大?
人类尿酸氧化酶基因的突变及肾小管尿酸转运蛋白 1 的突变,造成了人类的血尿酸水平比任何哺乳动物和脊椎动物的血尿酸水平升高都明显,这是人类尿酸升高的生理基础,也是痛风的病理生理基础。(文末见上期链接)
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「痛风的病理生理学」
痛风患者体内尿酸含量是健康人的 1000 多倍,患肾结石的可能性是健康人的两倍(1.97 倍),因此,痛风患者可能有肾绞痛和血尿的病史。
事实上,在 14% 痛风患者中,肾结石可能先于痛风发作。52% 的痛风患者的尿结石可能完全由尿酸构成,20% 的痛风患者的肾结石是草酸钙结石,有时磷酸钙结石。
当组织中尿酸盐堆积变得过饱和时,尿酸盐沉淀,形成单钠尿酸盐晶体。这些晶体的沉积部位最常见于滑膜、骨膜、皮肤、软骨、肌腱、韧带和肾脏,被累及的一系列肌肉骨骼组织和非肌肉骨骼组织也可出现尿酸盐晶体。
这也是痛风的临床表现除了急性关节炎外,千姿百态的原因,如在脊髓中形成的痛风石,可造成脊髓压迫症。
从痛风发作的病理生理学来看,痛风发作通常是由尿酸盐晶体的产生、暴露或脱落所触发。在高尿酸血症的基础上,血尿酸水平的升高和降低,关节局部温度的变化、炎症、损伤,都会触发痛风发作。
(1) 尿酸盐结晶的形成是痛风发作的首要条件
尿酸盐晶体在酸性条件下和低温条件下很难溶解,容易形成结晶。
在午夜熟睡后,四肢周围关节温度降低低,肢体血流缓慢,酸性代谢产物开始在四肢周围末端关节聚集,脚背、脚踝、手腕、手指关节和膝盖等关节成为尿酸盐结晶的高发关节,也就成为痛风性关节炎的高危关节。
其中,下肢的周围关节——大脚趾的跖趾关节,最符合尿酸盐结晶的形成条件,其夜间温度最低,血循环最差,因此大脚趾最好发痛风。
50% 的痛风患者的最初关节表现是急性第一跖骨-趾骨关节炎,最终,90% 的痛风患者都有跖骨-趾骨关节受累。
软组织和滑膜组织中尿酸盐晶体的存在是痛风发作的先决条件。然而,在没有关节炎症的情况下,这些晶体也可以在滑液或软骨表面发现,这种情况叫亚临床痛风。
(2) 尿酸盐结晶诱发了痛风发作的级联炎症反应
痛风发作既可由释放到关节滑液中的尿酸盐晶体触发 (如血清尿酸盐水平的变化导致的微痛风石的部分溶解),也可由在尿酸盐过饱和微环境中沉淀的尿酸盐晶体触发 (如细胞损伤的结果导致的尿酸盐释放)。
在这两种情况下,关节腔新形成的裸露的尿酸盐晶体,与局部的树突细胞和巨噬细胞的细胞内和细胞表面的受体相互作用,触发危险信号以激活了先天性固有的免疫系统。
新形成的尿酸盐结晶与局部树突细胞和巨噬细胞的细胞内和细胞表面的受体的这种相互作用,可以被结合的免疫球蛋白 IgG 增强。
表达在巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞表面的 Toll 样受体被触发,随后是 NLRP3 炎症小体的细胞内信号传导,导致白细胞介素 - 1β (IL - 1β)的释放,进而引发促炎细胞因子(IL - 6,IL - 8,中性粒细胞趋化因子和肿瘤坏死因子 - α )的级联反应。
而在炎症局部,嗜中性粒细胞对尿酸盐结晶的吞噬作用,导致炎症介质的大量释放,产生另一次痛风爆发。
(3) 痛风发作的终止
急性痛风发作的消退是由多种机制引起的,包括受损中性粒细胞的清除、尿酸盐晶体性质的改变以及抗炎细胞因子如白介素 - 1 受体拮抗剂 (白介素 - 1RA)、白介素 - 10 和转化生长因子(TGF)- β 的产生。
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