阿仑膦酸钠的严重不良反应，小心！

骨质疏松的患者，在临床上并不少见，近些年双膦酸盐类「BPs」药物（一种强有力的骨吸收抑制剂）的应用也逐渐广泛起来，目前临床上常用的是第二、三代，如唑来膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。

前段时间，科里收治了一位绝经后骨质疏松的患者，一系列检查之后，就患者能不能用 BPs 引发了一些讨论。

医生甲：患者烂牙齿很多，不能输唑来膦酸！

医生乙：那就给她口服阿仑膦酸钠 70 mg qd，说明书上也没有下颌骨坏死这一不良反应！

简短的对话，不难看出我们当时在讨论什么问题，今天就上次的讨论，与大家分享几个问题的一点看法 —— 不能输唑来膦酸的骨质疏松患者能否放心使用阿仑膦酸钠？口服双膦酸盐之间，下颌骨坏死有没有差异？如何防范下颌骨坏死的不良反应？

讨论之前，我们需要先回顾 2 个概念。

●

颌骨坏死「ONJ」

通常是指累及到裸露的下颌骨或上颌骨的一种口腔病变。ONJ 可自行发生，或由拔牙、外伤、头颈部放射治疗（放射性骨坏死），或大剂量静滴双膦酸盐治疗（如癌症治疗）引起。

表现为暴露的黄白色硬骨的区域，边界光滑或粗糙，可能的体征和症状包括疼痛、肿胀、感觉异常、化脓、软组织溃疡、口内或口外窦道和牙齿松动 [1]。

●

双膦酸盐相关颌骨坏死「BRONJ」

美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）确立的 BRONJ 诊断标准：口腔颌面部存在 8 周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受过 BPs 药物治疗但无头颈部放疗史 [13]。

由口腔科医生 Marx 在 2003 年首次报道 [2]，其发病率在 0.1 ~ 20% 之间，是双膦酸盐药物的严重不良反应。目前具体的发病机制尚不明确。

阿仑膦酸钠说明书

CFDA

图源：官网截取

FDA

图源：官网截取

显然，关于阿仑膦酸钠，说明书已经明确注明了关于 BRONJ 这一不良反应。

支持使用阿仑膦酸钠

▸ 第五次欧洲骨整合协会 [5]：低剂量口服双膦酸盐用于骨质疏松症的治疗，通常不会恶化种植体治疗。转移性骨部位的数量、是否使用抗血管生成剂或酪氨酸激酶抑制剂与下颌骨骨坏死相关因子之间没有发现关联 [6]。

▸ 拔牙作为 BPs 患者中 BRONJ 的危险因素的重要性被夸大了，特别是在低剂量时。骨质疏松症患者中 BRONJ 的发病率极低，BPs 对骨折预防的好处大于 BRONJ 的风险，延迟拔牙可能增加骨空洞症 BRONJ 的发病和进展的风险 [8]。

颌骨坏死国际工作组 [9]

▸ Pazianas M 等关于口服双膦酸盐治疗骨质疏松症患者引起颌骨坏死的文献综述中说明，接受双膦酸盐治疗骨质疏松症的患者中，ONJ 的患病率相对较低。但这一综述缺乏高质量观察研究、RCT 试验甚至 META 分析，且存在多种混杂因素（如年龄、性别、共患病条件、伴随药物）[11]。

反对使用阿仑膦酸钠

▸ 在韩国的一项多中心调查中发现 BRONJ 的发病率很高，口服双膦酸盐与大约 80% 的 BRONJ 病例有关 [7]。

▸ 在 Park WB 等人的病例报告中，所有患者在植入牙齿 3 ～ 14 年后开始每周口服阿仑膦酸钠，除 1 例患者外，均不到 3 年（排除其他药物影响）就已提示种植体周围炎症可改变其局环境，导致在手术（植入或拔除）干预后 BRONJ 的高度易感性 [10]。

▸ 在 41 篇文章中，总结描述了 643 例抗骨吸收药物（ARD) 的类型，只有 3 篇文章未能报告 ARD 类型 [12]。

抗骨吸收药物 BRONJ 发生比例

图源：文献 [12]

讨论小结

(1).据统计 [13]，静脉给予 BPs 患者累积发病率为 0.8%~12%，口服 BPs 为 0.01%~0.06%，而接受过口内有创治疗的患者发病率可以提高 0.07%~0.34%。

(2).口服 BPs 致下颌骨坏死的风险虽然不及静脉注射 BPs，但也不能完全忽视，特别是在有种植牙史、拔牙考虑和抗骨质疏松治疗 3 年以上的患者。医师及临床药师应提醒患者：任何不合适的假牙都应该修复，任何局部感染都应该得到管理。

(3).在考虑使用 BPs 治疗之前，应该优化口腔和牙齿健康。预后不良的牙齿应在 BPs 治疗前用足够的时间处理。开始治疗后，每半年进行一次彻底的口腔检查；一旦发现感染，立即处理。

(4).双膦酸盐作用的持续时间和局部感染似乎是主要的危险因素。即使 BPs 持续时间小于 4 年，但在考虑长期治疗之前，应该对患者进行药物相关的颌骨坏死（MRONJ）的患病率及其相关危险因素的教育。

图源：作者整理自参考文献 [1]

(5).使用替代药物特立帕肽进行有效治疗 [14]。

往期精彩

戳标题即可以打开对应用药笔记

格列吡嗪控释片、缓释片、普通片用法用量的区别

瑞格列奈起始剂量，是 0.5 mg 还是 1 mg？

度拉糖肽的用法用量

达格列净、卡格列净、恩格列净的用法用量

二甲双胍，饭前还是饭后服用？

酒石酸美托洛尔 VS 琥珀酸美托洛尔，有何区别？怎么用？

格列齐特缓释片剂量怎么用？更换是否需要过渡期？

帕立骨化醇注射液如何使用？剂量如何调整？

碳酸镧嚼着吃？可以整片吞吗？

盐酸西那卡塞片的用法用量

找不到你想要的，看看下面的操作指引吧

— 参考文献 —

1.Watts NB, Marciani RD. Osteonecrosis of the jaw. South Med J. 2008;101(2):160-165.

2.Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003;61:1115-1117.

3. 阿仑膦酸片（福善美）药品说明书. 批准文号：H20130241, 默沙东.

4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/202344s015lbl.pdf

5.Stavropoulos A, Bertl K, Pietschmann P,et al. The effect 280 of antiresorptive drugs on implant therapy: Systematic review and meta-analysis. Clin 281Oral Implants Res. 2018;29 Suppl 18:54-92.

6.Chaurand-Lara J, Pacheco-Ruiz L, Trejo-Campos JL,et al . Incidence of osteonecrosis of the jaw by the use of osteoclast inhibitors in patients with bone metastases: a retrospective cohort study. Incidencia de osteonecrosis de los maxilares por el uso de inhibidores de osteoclastos en pacientes con metástasis óseas: estudio de cohorte retrospectivo. Cir Cir. 2019;87(4):396-401.

7. Lee YK, Ha YC, Park C,et al.Bisphosphonate use and increased incidence of subtrochanteric fracture in South Korea: results from the National Claim Registry. Osteoporos Int. 2013;24:707-711.

8. Lee JK, Kim KW, Choi JY, et al. Bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw in Korea: a preliminary report. J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg. 2013;39:9-13.

8.Kishimoto H, Noguchi K, Takaoka K. Novel insight into the management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). Jpn Dent Sci Rev. 2019;55(1):95-102.

9.Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O』Ryan F, et al.Internationaltask force onosteonecrosis ofthe jaw. Diagnosis andmanagement of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus.J Bone Mineral Res 2015;30(1):3–23.

10.Park WB, Herr Y, Kwon YD, et al. Advanced peri-implantitis and implant removal as risk factors for osteonecrosis of the jaw in patients on oral bisphosphonate therapy. J Oral Implantol. 2020 Nov 18.

11.Pazianas M, Miller P, Blumentals WA, et al. A review of the literature on osteonecrosis of the jaw in patients with osteoporosis treated with oral bisphosphonates: prevalence, risk factors, and clinical characteristics. Clin Ther. 2007;29(8):1548-1558.

12.Aljohani S, Fliefel R, Ihbe J,et al. What is the effect of anti-resorptive drugs (ARDs) on the development of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) in osteoporosis patients: A systematic review. J Craniomaxillofac Surg. 2017;45(9):1493-1502.

13.Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, et al.American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw—2014 update. J Oral Maxillofac Surg 2014;72(10):1938–56.

14.Zushi Y, Takaoka K, Tamaoka J, et al. Treatment with teriparatide for advanced bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw around dental implants: a case report. Int J Implant Dent 2017;3(1):11.

15.Jian, Pan et al. Hua xi kou qiang yi xue za zhi = Huaxi kouqiang yixue zazhi = West China journal of stomatology vol. 35,1 (2017): 29-36. doi:10.7518/hxkq.2017.01.004

（▲▼上下滑动查看全部内容）

策划 | 琦敏

投稿 | meiqimin@dxy.cn

内容来源 | 用药助手 APP

本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。