子宫发育异常合并不孕症的诊治策略

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020,36(6):519-523

DOI：10.19538/j.fk2020060111

作者：邓姗，田秦杰

基金项目：国家自然科学基金（81671424）

作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，北京100730

通讯作者：田秦杰，电子信箱：[e-mail]

子宫发育异常，即先天性子宫畸形（congenital uterine anomaly，CUA）是女性生殖系统在胚胎6~20周间双侧副中肾管发育、融合和（或）吸收异常导致先天性子宫形态和功能异常的一系列表型谱。子宫畸形的种类较多，分类系统亦有多种，都力求与胚胎发育学相联系，并反映其结构特征和临床意义，其中最具代表性的分类法是美国生殖医学会（AFS）分类法（1988）及欧洲人类生殖与胚胎学会和欧洲妇科内镜协会（ESHRE/ESGE）的女性生殖道先天异常分类法（2013）。ESHRE/ESGE分类按照临床意义（主要指生殖预后）从轻到重将子宫的发育异常分为形态异常子宫（dysmorphic，U1）、纵隔子宫（septate，U2）、双体子宫（bicorporeal，U3）、单角子宫（hemi，U4）、发育不全子宫（aplastic，U5）等。

上述患者除少数在初潮后因出现明显的痛经而发现子宫和（或）阴道的发育异常外，大多数患者的症状是妊娠过程中出现反复流产、早产或胎位异常等。鉴于异常结构的子宫维持正常妊娠至足月也并不少见，目前普遍的共识和指南是对“有症状的”子宫发育异常进行处理。至于子宫畸形是否是导致不孕的因素，由于总体病例数较少，整体或特定的子宫畸形在不孕人群中的比例仅表现略高或与非特指人群大致相当，并无足够的证据支持二者的相关性。

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常见的子宫畸形通常并不是导致不孕的独立危险因素  

大多数学者认为，畸形子宫维持正常妊娠至足月的能力下降，但子宫畸形本身并非是导致不孕的独立危险因素，其内膜层及肌层发育严重不良者才会导致不孕。Heinonen等对20年间208例子宫畸形患者的观察显示，19例（9.1%）表现为原发不孕，其中最多见的类型是单角子宫（15%）。不孕患者中12例存在非子宫不孕因素（包括激素水平异常、子宫内膜异位症、输卵管因素和男性因素），这组不孕患者仅2例行子宫整形手术，然而在随诊期间14例（74%）自然妊娠。未妊娠的5例患者中，4例合并非子宫因素，另1例为单角合并残角子宫。这一早期的观察性研究提示：子宫畸形极少是不孕的原因，在行子宫整形术之前应排除其他不孕因素。Acién报道，在未经选择的人群中子宫畸形的发生率为0.1%~2%，其中约有4%不孕，这与普通人群不孕的发生率是一致的，提示子宫畸形并不会显著增加不孕，其妊娠率并不低。Ples等对668例拟行辅助生殖技术（ART）的不孕患者采用3D超声评估子宫的结构异常，其中子宫畸形的发生率为12.3%；按照ESHRE/ESGE分类法，子宫畸形的类别和比例排序分别为U1c（42.6%）、U2a（20.7%）、U2b（14.6%）、U3a（9.7%）、U3b（7.3%）、U1a（2.4%）、U1b和U5b（1.2%）。合并子宫畸形的患者与对照组相比，除流产率显著升高（24% vs. 6.7%，P＜0.05）外，妊娠率、活产率等均无显著差异。由此可见，子宫畸形并不影响ART的妊娠率，但早孕期流产率明显升高。新近对北京协和医院收治的经宫腹腔镜检查和治疗的不孕患者3257例的回顾性分析（待发表）显示，仅165例（5.7%）合并子宫畸形，也支持子宫畸形不是不孕的重要因素。

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子宫发育异常影响受孕的可能因素 

2.1    宫腔形态和容积    就不同形态异常子宫对不孕症的影响，现有证据的分级中，除了“无子宫”是明确的不孕因素外，包括子宫发育不良（hypoplasia）、单角子宫、双子宫、双角子宫、纵隔子宫、弓形子宫和T型子宫均缺乏足够的证据表明与不孕的关联。

现有的证据主要来自于辅助生殖的不孕患者的回顾性资料，子宫纵隔的切除有利于提高种植率和妊娠率而降低流产率，而子宫矫形术对于不孕的意义仍存在争议。弓形子宫被看作一种轻微异常或是正常变异，其ART后发生自然流产的概率与正常子宫人群相似。单角子宫助孕结局的优劣势比较结论不一致，对于此类患者，强烈建议单胚胎移植（SET）以降低妊娠丢失率。我国新近发表的一篇巢式病例对照研究结果显示，单角子宫的患者在体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）中的临床妊娠率和活产率均低于对照组，而囊胚培养似乎能改善治疗结局，也从侧面提示单角子宫不孕的机制并非全能用宫腔容积和形态解释。子宫发育不良多见于性腺发育不全的女性，大多数患者通过供卵ART，妊娠结局与对照组相似，唯一需要注意的是，Turner综合征患者本身就存在流产高风险，不仅源于子宫异常，更多来自全身的系统合并症，需要全面评估。T型子宫是宫内炔雌醇暴露女性的子宫特征，随着这一代女性的年龄增长，现在的不孕患者中已不多见，一项针对T型子宫ART的研究表明，其妊娠率与对照组无显著差别。由此可见，宫腔形态异常和容积缩小似乎与不孕关联不大，而主要与不良妊娠结局相关。

北京协和医院不孕合并子宫畸形的病例中，子宫畸形的类型按照例次从多到少的排列为：纵隔子宫单宫颈（U2C0）99例（60%）；单角子宫单宫颈（U3bC0）33例（20%）；纵隔子宫双宫颈（U2C2）18例（10.9%）；双子宫双宫颈（U4bC2）9例（5.5%）；双角子宫单宫颈（U4aC0）组6例（3.6%），各组的妊娠结局见图1。我们根据宫腔形态有无通过手术改善的可行性归为两大类，分别是“纵隔类”：包含纵隔单宫颈和纵隔双宫颈两种亚型；“单角类”：包含单角单宫颈和双角双宫颈两种亚型。这两种类型的妊娠结局比较结果见表1，仅流产率有显著差异，其他妊娠结局指标差异均无统计学意义，也支持子宫形态和容积的差异对妊娠影响不大的观点。

2.2    纵隔子宫的病理生理    根据系统综述的研究结果，子宫纵隔上HOXA基因和血管内皮生长因子（VEGF）受体的表达可能低于正常内膜，可能与其妊娠结局不良有关。同样是纵隔，表现为反复流产的患者与原发不孕的患者相比，其隔上的血管和肌肉组织更丰富。

2.3    合并生殖道梗阻及其并发症    由上述分析可见，常见的单纯宫体畸形往往不是不孕的主要、独立危险因素，而合并的生殖道畸形是否需要及时诊断和处理，取决于是否存在生殖道梗阻或不良孕史。潜在的生殖道梗阻会引起经血逆流增加或继发感染，进而导致腹痛、输卵管积血、炎症和盆腔包块（卵巢子宫内膜异位囊肿或粘连包裹）等，而此类并发症将明显增加不孕的机会。

法国一中心对20年间79例双子宫阴道斜隔的患者进行随访，不孕的发生率为17.4%，单因素分析显示，前次手术时所行粘连分解术是与不孕相关的唯一因素。总体而言，此类患者的生育力是良好的。

在我们诊治的不孕病例中，曾有1例纵隔子宫双宫颈合并阴道斜隔的病例，患者虽然没有梗阻性痛经等症状，而以阴道分泌物增多和不孕为主诉来就诊，但在明确诊断并切除阴道斜隔和子宫纵隔后，得以顺利妊娠。

2.4    合并其他不孕因素    就不孕的女性病因而言，世界卫生组织（WHO）一项纳入8500对不孕不育夫妇的研究显示，女性不孕因素包含：排卵障碍（25%）、子宫内膜异位症（15%）、盆腔粘连（12%）、输卵管阻塞（11%）、其他输卵管异常（11%）、高泌乳素血症（7%）。在北京协和医院收治的子宫畸形不孕患者中，子宫内膜异位症最常见，占整体的32.6%，而输卵管因素和排卵障碍分别仅占15.5%和10.1%，与上述非特指不孕人群相比，子宫内膜异位症的重要性似乎更突显了。Boujenah等对52例明确诊断为子宫畸形的患者根据是否不孕而分组，比较其子宫内膜异位症的类型和严重程度，结果不孕患者的AFS分值、卵巢子宫内膜异位囊肿和深部内异症的发生率明显高于非不孕患者，提示子宫内膜异位症可能是子宫畸形不孕患者的重要病因之一，需要积极给予诊治。

单角子宫只有一侧有生育潜能的输卵管，理论推测受孕的概率应低于双子宫，某种程度上不妨说其也存在输卵管因素。从我们的资料来看，双子宫组的自然妊娠率（85.7%）确实比单角子宫（61.9%）略高一些，但差异无统计学意义。

另外，卵巢下降不良是一种不为某些临床医生认识或重视的解剖变异，通常表现为卵巢形态的变异（豆荚形、棒球棒形）和位置的变异（高于附件区的常规位置，甚至位于结肠旁沟），与米勒管发育异常密切相关，容易伴有子宫的发育畸形和输卵管的形态变异，也参与到不孕的混杂因素中。

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不孕患者子宫发育异常的处理策略 

3.1    梗阻性子宫畸形应尽早诊断并及时处理    对于有功能性残角的子宫畸形，应切除与单角子宫相通或不相通的残角子宫，以解除痛经和预防残角妊娠。对于特殊的Robert子宫（子宫内斜隔）则更需要及时行宫腔镜手术。阴道斜隔的患者虽然不需要直接处理异常子宫，但去除阴道斜隔可改善经血引流，减少及预防炎症和子宫内膜异位症发生。

3.2    非梗阻性子宫畸形

3.2.1    纵隔子宫    纵隔子宫尽管其很少表现为原发不孕，但其妊娠丢失率可达60%，活产率低达6%~28%，而切除纵隔后活产率可达75%。虽然缺乏针对原发不孕合并纵隔的随机对照研究，但目前的证据已足够支持经宫腔镜预防性切除子宫纵隔，尤其是在ART之前有利于改善自然和人工助孕结局，对于反复流产和种植失败的病例具有明确的治疗指征，而对于切除纵隔预防流产和其他不良妊娠结局也是有共识的。对于原发不孕的价值仍不明确，需告知患者手术的相关风险，知情选择。

3.2.2    弓形子宫    对于不孕合并弓形子宫的患者（宫底内突＜1.5cm），如果IVF反复种植失败或妊娠丢失，则建议行宫腔镜切除弓形子宫异常内突的宫底结构。

3.2.3    T型子宫    法国一中心在24年间对112例患者进行了宫腔镜子宫矫形手术，随手术扩大宫腔容积后，活产率由2.5%提高到60%，流产率由78.3%下降到22%，其中不孕患者的术后妊娠中有49%为自然妊娠。作者指出，宫腔镜手术扩大宫腔容积对于改善T型子宫患者的妊娠结局是有利和安全的，但仍然要严格掌握指征，即适用于反复流产、长时间不明原因不孕且ART失败的患者。

3.2.4    单角子宫    针对扩大单角子宫的宫腔容积能否改善受孕结局，夏恩兰等曾于2013年报道了3例单角子宫患者，在进行了子宫成形术后成功妊娠，并于2017年对33例单角子宫行子宫成形术后患者的妊娠结局进行了分析，推荐将该术式作为单角子宫合并不孕症患者的选择之一。但鉴于其报道的不孕病例数仅18例，又是没有对照组的回顾性分析，证据的级别还是有限的。从我们的资料来看，单角子宫未经扩容手术的妊娠率似乎也并不低。

3.2.5    双角子宫和双子宫    鉴于术中和术后的并发症风险以及改善生育结局的证据不足，目前通常不推荐行经腹或腹腔镜的子宫融合性手术。

3.2.6    无子宫    子宫移植也是一种选择，瑞典子宫移植项目下目前已有10例以上足月儿分娩。

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结语 

目前针对不孕症与子宫发育异常的随机对照研究极少，可获得的病例对照研究和荟萃性分析多集中于ART中合并子宫发育异常的患者资料。

除了“无子宫”外，常见的非梗阻性子宫发育异常通常不是导致不孕的主要原因，可按照常规的不孕处理策略进行规范诊治，对此类不孕患者的治疗结局应保有乐观的预期。

子宫矫形术中，除子宫纵隔切除术已有足够的证据能减少流产等不良妊娠结局，推荐用于反复流产、反复种植失败以及拟行辅助生殖的不孕患者外，其他术式均缺乏足够的证据支持。（参考文献略）