（选自《针刺研究》2019年第九期）
王嘉轩1，赵玮璇1，曾婧纯2，刘琨1，李铨江1，佘雅琳1，林国华2
(1 广州中医药大学第一临床医学院，广州510405;2 广州中医药大学第一附属医院针灸推拿康复二区，广州510405)
【摘 要】 目的：系统评价火针为主治疗带状疱疹疼痛的疗效及安全性。方法：计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台和中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库，按题目和摘要，检索以火针为主治疗带状疱疹的随机对照研究，应用RevMan5.3.5及TSA0.9.10 Beta对结局指标行Meta分析和试验序贯分析，运用GRADE profiler 3.6.1进行证据质量分级。结果：共纳入25项研究2 024例患者。定性分析结果提示，对比西药组，火针为主治疗带状疱疹疼痛有效率更高。Meta分析结果提示，与西药组比较，火针为主组治疗后VAS评分比西药组更低[WMD=-0.96,95%CI(-1.22,-0.71),P<0.00001]，疼痛缓解30%的时间更短[WMD=-1.82,95%CI(-2.46,-1.18),P<0.000 01]，疼痛持续时间更短{火针联合电针[WMD=-11.53,95%CI(-14.57,-8.48),P<0.000 01]、火针联合拔罐[WMD=-4.75，95%CI(-7.99,-1.51),P=0.004]、单纯火针[WMD=-1.82,95%CI(-2.46,-1.18),P<0.00001]}，带状疱疹后遗神经痛发生率更低[RR=0.16,95%CI(0.09,0.30),P<0.000 01]。结论：火针为主治疗带状疱疹可明显降低治疗后VAS评分，缩短疼痛缓解30%的时间，缩短疼痛持续时间，降低后遗神经痛的发生率。
【关键词】 火针疗法;带状疱疹;随机对照试验;后遗神经痛;系统评价;Meta分析;序贯分析
【中图分类号】 R245.31+6 【文献标志码】 A
【DOI】 10.13702/j.1000⁃0607.190004
带状疱疹是一种临床常见病，主要表现为沿神经分布区的群集疱疹和剧烈的神经痛。西医认为带状疱疹是由于水痘-带状疱疹病毒感染后潜伏在神经节内，当机体免疫力低下时再度活跃致病。带状疱疹的主要治疗方法包括抗病毒、营养神经、消炎止痛等。然而治疗后仍有部分患者疼痛持续，甚至超过1个月或者更久，表现为后遗神经痛(post-herpetic neuralgia, PHN)。目前PHN是公认的神经病理性疼痛之一，各种治疗方法均难使其痊愈,因此尽早、足量、足疗程及联合治疗已成为治疗带状疱疹的重要原则。带状疱疹属中医“缠腰火丹”“蛇串疮”范畴，按照“火郁发之”的理论，中医常采用火针治疗。目前已有数个小样本随机对照试验证实火针为主治疗带状疱疹对比西药治疗可缩短疼痛持续时间，降低PHN发生率，且不良反应少。但单项研究存在样本量小，文献质量低等问题，参考意义有限。因此，本研究拟系统评价火针为主治疗带状疱疹疼痛临床研究文献，为临床提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究的注册
本研究方案已在PROSPERO注册，注册号为CRD42018117517，可在其官方网站上公开获取。本研究按照前期方案的设计框架进行。
1.2 文献检索
计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台(VIP)和中国生物医学文献服务系统(SinoMed)，检索策略为“(火针OR燔针OR烧针) AND (带状疱疹OR疱疹后遗神经痛OR缠腰火丹OR蛇串疮)”，以标题和关键词进行检索。国外数据库包括PubMed，Embase，Cochrane Library，检索策略为“(fire OR burn OR red-hot) needle AND (herpes zoster OR postherpetic neuralgia OR herpetic neuralgia)”，以Title/Abstract进行检索。语种和文献的发表形式不限。检索时间均为自建库到2018年12月1日。
1.3 文献纳入标准
研究类型：随机对照试验。研究对象：有明确诊断标准的带状疱疹患者，病例来源、性别、年龄、种族、发病部位不限。干预措施：干预组为火针为主治疗，包括单纯火针或火针联合电针、围刺、拔罐、艾灸、放血等，取穴、操作时间和手法不限;对照组为西药治疗，包括口服、静脉滴注和外用等。结局指标：至少包括有效率[有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数]和疼痛症状(VAS评分、疼痛缓解30%时间、疼痛持续时间、PHN发生率)中的任意1项。
1.4 文献排除标准
重复发表的文献(多语种发表的文献只保留发表最早的那篇);发表的文献是摘要，与作者联系后仍无法获取全文的文献;文献中数据不完整或有明显错误的文献;干预组为火针联合药物(中药或西药)的文献;干预组中火针不是主要干预措施的文献;脱落率≥20%的文献。
1.5 文献筛选与数据提取
按照PRISMA流程图，由两位研究者根据纳入排除标准独立筛选文献，并相互核对，有异议的文献则通过讨论解决或由第三位研究者判定，要求最终一致性不低于80%。采用Excel 2013预先设计资料提取表并提取信息，内容包括：文献的基本信息、研究对象的基本情况、试验组和对照组的干预方法、结局指标、文献的方法学信息。
1.6 文献偏倚风险评价
根据Cochrane Handbook 5.2.0提供的偏倚风险评价工具进行评价，并采用RevMan 5.3.5软件生成偏倚风险图。内容包括随机序列的产生方法、分配隐藏、对受试者及研究者施盲、对结局评价者施盲、不全结局数据、选择性发表和其他偏倚，可分为“低风险”“不清楚”“高风险”3个等级。以上步骤由两位研究者独立完成，并相互核对，若产生分歧则通过讨论解决或由第三位研究者判定，要求最终一致性不低于80%。
1.7 统计学方法
采用RevMan 5.3.5软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative ratio，RR)、计量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为效应量，各效应量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。采用χ2进行异质性检验，若(P≥0.1，I 2≤50%)表示异质性低，可以合并效应量行Meta分析。考虑到针灸操作手法和取穴的异同，不可避免产生异质性，故均采用随机效应模型。若(P<0.1，i 2=''>50%)表示异质性高，不适合直接合并效应量行Meta分析，采用随机效应模型并做敏感性分析检验结果的可靠性，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。对不能进行Meta定量分析的进行定性分析。如果某个结局指标纳入的研究数量不少于10项，则对潜在的发表偏倚采用RevMan 5.3.5提供的方法，绘制倒漏斗图进行评估。对合适的结局行试验序贯分析(trial sequential analysis,TSA)[12]和GRADE证据质量分级。
2 结果
2.1 文献筛选结果
共检索得到文献1 249篇，其中中文1 220篇，英文29篇。查重后得到初筛文献486篇，通过阅读标题/摘要后剔除418篇，剩余68篇进行全文阅读，阅读全文后剔除43篇，最终纳入文献25篇行定性分析，18篇纳入Meta分析。
2.2 纳入研究的基本特征(表1)
2.2.1 研究对象
共纳入25项研究[13⁃37]，发表时间为2007年至2018年，均为中文期刊发表的随机对照试验。合计2 024例患者，其中干预组1 017例，对照组1 007例。22项研究病程为10 d以内，3项[20,23,36]为1~38 d。所有研究均采用图表或文字形式报告患者年龄、性别、病程等一般资料且差异无统计学意义，均未报告基础疾病情况。
2.2.2 干预措施
9项研究采用火针+电针，6项采用火针+拔罐，5项采用单纯火针，2项采用火针+围刺，1项采用火针+拔罐+艾灸，1项采用火针+电针+拔罐，1项采用火针+放血。17项]研究疗程为10 d，4项为14或15 d，2项为7 d，1项为12 d，1项为21 d。
2.2.3 对照措施
9项研究采用伐昔洛韦+VitB1，2项采用阿昔洛韦+泼尼松，2项单用阿昔洛韦。余12项采用伐昔洛韦、阿昔洛韦、VitB1、甲钴胺、炉甘石洗剂、布洛芬、西米替丁、乐松、泼尼松、卡马西平、干扰素、酚丁安喷剂、利巴韦林、VitC、VitB6、头孢曲松中的2～4种组合，但互不相同。
2.2.4 观察指标
19项研究报告了有效率，6项]报告了治疗后VAS评分，6项报告了疼痛缓解30%时间，10项报告了疼痛持续时间，6项报告了PHN发生率。无研究报告不良事件发生情况和处理方法。
2.2.5 统计分析方法
18项研究采用了统计学软件进行分析，7项研究未提及采用何种统计方法进行分析。所有研究均报告了统计学结果，且结果完整。
2.3 文献偏倚风险评价
根据Cochrane Handbook 5.2.0提供的偏倚风险评价工具进行评价。具体如下：①随机序列的产生方法：5项研究采用中心随机，8项采用随机数字表法，12项仅提及“随机”而未具体说明随机方法。②分配隐藏：2项研究提及“分配隐藏”，其余均未提及。③对受试者及研究者施盲：3项研究提及“单盲”，但未指明实施对象，其余均未提及。④对结局评价者施盲：未提及。⑤不全结局数据：无。⑥选择性发表：未提及。⑦其他偏倚：无。文献质量偏倚风险比例图见图1。
3 定性分析及Meta分析结果
3.1 有效率
纳入19项研究共1 520例患者，其中干预组769例，对照组751例。所有研究均报告火针为主组有效率高于西药组，且差异有统计学意义，然而各项研究的疗效评价标准差异较大，不适合行Meta分析，故定性分析如下：共9项研究]采用《中医病证诊断疗效标准》，但其中2项]对标准的具体描述模糊，2项将皮损消退20%以下定义为无效，另外5项将皮损消退30%以下定义为无效。共5项研究采用自拟标准，且互不一致。共3项研究采用“国家中医药管理局中医临床诊疗技术整理与研究项目——火针赞刺法治疗带状疱疹临床疗效的评价及技术规范研究课题设计方案”之“修订综合疗效标准，通过症状评分评价疗效。1项研究参考《中药新药临床研究指导原则》，自拟症状评分评价疗效。
3.2 治疗后VAS评分
纳入6项研究共525例患者。各研究间存在异质性(P<0.000 01，I ²=89%)，采用随机效应模型，结果显示，两组治疗后VAS评分差异有统计学意义[WMD=-1.41,95%CI(-2.13,-0.70),P=0.000 1]，见图2。敏感性分析，当剔除李雪松[18][WMD=-2.70,95%CI(-3.19,-2.21)]研究时，研究间异质性显著下降(P=0.32，I 2=15%)，异质性来源可能是此研究疗程为21 d，余5项疗程均为14 d内。采用随机效应模型。结果显示两组治疗后VAS评分差异有统计学意义[WMD=-0.96,95% CI(-1.22,-0.71),P<0.000 01]，见图3。表明火针为主组治疗后VAS评分比西药组更低。
3.3 疼痛缓解30%的时间
纳入7项研究共538例患者。各研究间存在异质性(P<0.000 1，I ²=80%)，采用随机效应模型。结果显示两组疼痛缓解30%的时间差异有统计学意义[WMD=-1.69,95%CI(-3.10,
-0.28),P=0.02]，见图4。敏感性分析当剔除李雪薇等[16][WMD=3.2,95%CI(0.29,6.11)]，或王明明[WMD=-5.18,95%CI(-6.87,-3.49)]的研究时前后结果变化较大，但未发生逆转，可能是李雪薇的研究95%CI位于竖线右侧，说明西药组疼痛缓解30%的时间优于火针组，而王明明的研究病例数最少(两组分别为13例)。同时剔除2者后，研究间异质性显著下降(P=0.38，I ²=5%)。采用随机效应模型。结果显示两组疼痛缓解30%的时间差异有统计学意义[WMD=-1.82,95% CI(-2.46,
-1.18),P<0.000 01]，见图5。表明火针为主组在缓解疼痛30%方面比西药组更快。
3.4 疼痛持续时间
纳入10项研究共886例患者。按照火针有无联合电针或拔罐分成3个亚组，见图6。第1组火针联合电针，共4项研究，各研究间异质性低(P=0.27，I ²=24%)，采用随机效应模型。结果显示两组疼痛持续时间差异有统计学意义[WMD=-11.53,95%CI(-14.57,-8.48),P<0.000 01]，表明火针联合电针组疼痛持续时间短于西药组。第2组火针联合拔罐共4项研究，各研究间存在异质性(P<0.000 1，I ²=87%)，行定性分析均报告火针联合拔罐组疼痛持续时间短于西药组。第3组单纯火针共2项研究[32,34]，研究间异质性可近似认为较低(P=0.1，I ²=64%)，采用随机效应模型。结果显示两组疼痛持续时间差异有统计学意义[WMD=-4.75，95%CI(-7.99,-1.51),P=0.004]，表明单纯火针组疼痛持续时间短于西药组。综上所述，不论火针有无联合电针或拔罐，均较西药能缩短疼痛持续时间，且森林图可直观看出，与火针联合电针相比，火针联合拔罐或者单纯火针疼痛持续时间更短，其中火针联合拔罐组疼痛持续时间最短[WMD=-2.85,95%CI(-3.84,-1.86)]。纳入的总研究数量为10项，对潜在的发表偏倚绘制倒漏斗图进行评估，可见散点明显不对称，表明很可能存在发表性偏倚，见图7。
3.5 PHN发生率
纳入6项研究。各研究间异质性低(P=0.62，I ²=0%)，采用随机效应模型。结果显示，两组PHN发生率差异有统计学意义[RR=0.16,95% CI(0.09,0.30),P<0.000 01]，表明火针为主组在降低PHN发生率方面比西药组有明显优势，见图8。
3.6 安全性评价
纳入的所有研究中，均未提及不良事件发生情况和处理方法。
3.7 TSA
采用TSA 0.9.5.10 Beta软件，根据上述PHN发生率的Meta分析结果，共纳入6项研究进行TSA，实际Meta分析所需样本量期望信息值(RIS)为2 190。RIS的估算基于以下统计学指标：Ⅰ类错误概率α=0.05，Ⅱ类错误概率β=0.2，相对危险度降低RRR=20%和对照组事件发生率Pc=25%。TSA结果显示：累计的Z值(曲线B)在纳入第4项研究后同时穿越了传统界值(直线C)和TSA界值(曲线A)，见图9。表明在尚未达到期望信息值之前已经获得了肯定的结论。即对于PHN发生率的降低，火针为主组优于西药组，证据确切。
3.8 GRADE证据质量分级
按照GRADE profiler 3.6.1工具方法，对纳入Meta分析的4个结局指标的证据质量等级进行评价。结果显示：高质量证据0条;中等质量证据0条;低质量证据1条;极低质量证据3条。低质量证据是PHN发生率，推荐等级为强推荐;极低质量证据是治疗后VAS评分、疼痛缓解30%时间和疼痛持续时间，推荐等级为弱推荐。主要降级因素见表2。
4 讨论
4.1 结果分析和安全性评价
Meta分析显示：与西药相比，火针为主治疗可明显降低治疗后VAS评分，缩短疼痛缓解30%的时间，缩短疼痛持续时间，最重要是明显降低PHN发生率。随后的TSA进一步证实火针为主降低PHN发生率的优势，GRADE证据质量分级为低质量，强推荐。其余指标均为极低质量，弱推荐。需要指出的是，目前对PHN定义尚存争议[40]。纳入的6项研究均将PHN定义为皮疹出现1月后疼痛仍存在，然而部分患者会在随后的1～2月内自愈，故目前国际普遍认为临床试验中PHN指的是至少持续3~6个月的疼痛]，但国内尚缺乏长期随访研究。亚组分析提示火针联合拔罐疼痛持续时间最短。但纳入研究数量偏少，共4项研究360例患者，仍需更大样本量的随机对照试验支持。
系统评价提示火针为主治疗带状疱疹疼痛有效率高于西药，但是存在疗效评价标准不一致问题。使用率最高的《中医病证诊断疗效标准》发表于1994年，存在定性指标多而定量指标少，针对性和时效性差等问题，因此不断有研究试图建立更客观的疗效评价标准，但尚未统一。对照组西药可选择药物种类较多，但存在搭配随意性大，缺乏规范等问题。国内先后于2016、2018年发表《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》 《带状疱疹中国专家共识》，规范了西药的应用，前者仅提及PHN疗效评价，后者则未提及。这可能提示单纯评价有效率意义很小。
发表性偏倚漏斗图
所有纳入的研究共2 024例患者均未报告不良事件发生情况和处理方法。这可能说明火针为主的治疗和西药安全性均很高，但更可能说明存在发表性偏倚或未引起足够重视。
4.2 与其他类似系统评价比较
目前国内已发表的有关中医治疗带状疱疹的系统评价和Meta分析的干预措施有中药、针刺疗法、不同灸法、火针等，对照措施均为西药。结果均表明中医治疗方法比西药在有效率、疼痛持续时间、PHN发生率方面更有优势，与本研究结果基本一致。本研究的创新点在于：①首次选择定性分析有效率而不是强行合并行Meta分析，结果更科学;②首次对PHN发生率这一重要结局指标采用TSA，进一步增加了可信度;③首次发现火针联合拔罐治疗后疼痛持续时间最短，可能提示最佳治疗策略;④对所有纳入Meta分析的结局指标行GRADE证据质量分级，对临床的指导意义更强;⑤对研究间不论异质性高低，均采用随机效应模型，符合实际情况，降低了假阳性的概率，结果可信度更高。
4.3 本系统评价的局限性
本系统评价纳入文献均为中文，所有文献均未按照随机对照试验的报告规范CONSORT声明进行报告，很容易造成重要信息遗漏，并增加不真实性，如均未进行样本量的估算等;其次未行人工检索和未收录尚未发表的文献，有文献遗漏可能;第三是纳入研究的方法学质量普遍较低，随机方法交待不清，几乎没有进行分配隐藏和盲法，火针及其他中医操作和药物的显著差异可能是其原因之一;另外目前国内尚缺乏比较火针和其他中医操作(如电针、拔罐、围刺等)的高质量随机对照试验，对如何定义火针为主的治疗基本仅是按照原作者所报告的内容为准。
综上，这些均降低了本研究的可信度，对结果应保持谨慎，因此需要更多高质量的多中心大样本长随访随机对照试验来验证。另外近5年来国外已上市带状疱疹疫苗，并已有专家共识发表，国内尚属空白。这可能是未来防治带状疱疹的一大突破，本课题组后续将进一步追踪研究。
致谢：感谢蔡银河等的研究对本研究的启发。
表2 火针治疗带状疱疹疼痛的GRADE证据概要表
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