遗传性感觉和自主神经病IV型是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，也被称为先天性无痛少汗症（OMIM 256800），其特点是对有害刺激不敏感，无汗，自残和智力迟钝。最早的症状是婴儿期由于无汗而反复发作的发热。对疼痛不敏感导致反复受伤和自残。它与自主神经功能紊乱有关，患儿往往表现出各种严重程度精神发育迟缓。
NTRK1基因是目前已知的遗传性感觉和自主神经病IV型致病基因，它位于染色体1q21-q22上，含有17个外显子，全长25kb。
NTRK1基因调控对于神经细胞（神经元）的发育和存活至关重要的蛋白质的表达，尤其是那些传递诸如疼痛，温度和触觉（感觉神经元）感觉信号的蛋白质。它起着激酶的作用，它是一种通过在特定位置添加一组氧和磷原子（磷酸基团）来改变其他蛋白质活性的酶。如果该基因突变丧失功能，则没有适当的信号传入，神经元会死亡，感觉神经元的丧失导致人们无法感觉到疼痛。
在网站https://www.molgen.vib-ua.be/CMTMutations/Mutations/Mutations.cfm收录NTRK1基因54条记录，包括错义突变、无义突变、移码突变、剪接位点突变。
但是有一个变异很特殊，它就是今天的主角c.851-33T>A（rs80356674，chr1:156843392），该位点距离内含子外显子交界处长达33bp，常规的NGS分析肯定会遗漏该位点。
该位点首先在5例日本患者中发现（PMID: 10982191，抱歉SCIHUB下载不到原文），该位点影响了内含子分支位点（branch-site），体外实验证明了该变异引起异常的剪切。其中在文章（PMID:11748840）这样描述该位点
既然该位点明确致病，那我们就用HSF3预测一下是否会影响剪切。
结果如上，看来HSF准确地预测到了该变异影响分支位点，看来对于非常罕见的内含子变异，HSF还是可以预测一下的。
下面我们再看看在商业化的全外显子捕获产品中是否包括该位点呢（下图两条虚竖线中间）？
从图上可以看到，该位点是覆盖的，虽然覆盖深度不高，但是对于胚系突变检测足够了，所以对于遗传分析师来说，关键就是不要在分析时遗漏掉该位点。
感谢上海儿童医学中心王剑主任提供素材。
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