会议快讯
越来越多的研究表明低血糖与心血管（CV）事件风险增加相关，包括致死性与非致死性CV事件，引发了糖尿病相关领域对低血糖和CV事件的进一步关注1。低血糖与CV事件风险是否存在因果关系？在今年的ADA年会上，来自奥地利的Pieber教授和来自牛津大学的Mathews教授就这一议题展开精彩的辩论。
低血糖是导致CV事件的原因？Yes or No
Thomas R. Pieber：No !
Pieber教授认为低血糖是CV衰弱的一个标志物
首先，从强化治疗研究来看低血糖与CV事件的关系。
1. ACCORD研究证实强化治疗导致严重低血糖发生率增加，且与死亡率增加相关2。
ACCORD研究的回顾性流行病学分析显示3，两组严重低血糖均与死亡风险增加相关；对于至少发生1次低血糖的患者而言，与标准治疗组相比，强化治疗组的死亡风险比标准治疗组更低。说明严重低血糖并非强化治疗和标准治疗死亡率存在差异的原因。
2. VADT 10年随访结果显示4，强化治疗组主要CV事件风险绝对降低了8.6例/(1000人·年)，但并未降低CV死亡率和总体死亡率。
VADT 15年随访评估强化治疗的遗留效应发现5，当HbA1c水平稳定后，主要CVD事件风险降低的优势消失，表明强化治疗没有遗留效应或减少死亡率。
3. UKPDS、ACCORD、ADVANCE等八项RCT的荟萃分析表明6，强化治疗对CV事件风险呈中性影响。
因此，强化治疗虽然导致严重低血糖和死亡率的增加，但却对CV事件风险呈中性，间接表明低血糖可能并不导致CV事件。
ADVANCE研究的数据分析提供了更直观的证据7：严重低血糖与主要大血管事件、主要微血管事件、CVD死亡、任何原因导致的死亡风险增加密切相关，但并未观察到紧密的时间关系和剂量-反应关系。提示低血糖可能是易受各种不良临床结果影响的一个标志。
ADVANCE研究中的严重低血糖对不良临床结局的影响
心血管结局研究（CVOT）也观察到相似的结果。EXAMINE时间依赖性Cox比例-风险模型中观察到1，严重低血糖与任何主要不良心血管事件（MACE）显著相关（HR=2.42），但与发生在严重低血糖之后的MACE无相关性（HR=1.6），这一结果提示低血糖可能与增加MACE发生的共病有关。DEVOTE、LEADER研究的分析结果类似。
尽管强化降糖治疗相关的研究和CVOT研究显示严重低血糖与MACE、CV死亡高风险相关，但缺乏紧密的时间关系和剂量-效应关系。
因此，现有证据仅支持两者之间密切相关，并未证实有因果关系，故反方支持低血糖仅是患者CV衰弱易受不良结局影响的一个标志物。
David R. Matthews：Yes !
Matthews教授认为低血糖可导致CV事件
首先，Matthews教授推翻了反方的两个观点：
其一，不认可低血糖是患者CV衰弱易受不良结局影响的标志物。若此关联成立，那么随着时间进展，大血管事件发生率和CV死亡率都应呈现升高趋势。
然而ADVANCE时间依赖性Cox比例-风险模型却显示严重低血糖后，大血管事件发生率和CV死亡率随时间进展有所降低7。
其二，合并严重疾病不能用来解释低血糖与CVD之间的相关性。一项荟萃分析显示8-9，低血糖与不良结局的高风险密切相关（HR=1.90），合并的严重疾病必须与低血糖和CVD有极其密切的联系才能解释观察到的严重低血糖和CVD之间的联系。
理论上，校正低血糖与CVD关系后，合并严重疾病的发生率需为15%，与CVD的RR值应为6。这在现实环境中几乎不可能，因此推翻了合并症解释两者关系的可能。
事实上，低血糖导致CV事件具备理论基础与临床证据的支持。
理论假设：低血糖通过激活交感肾上腺系统，导致大量儿茶酚胺分泌，产生血液动力学和血液流变学效应。交感神经刺激引起心率、心肌收缩力和心输出量的迅速增加，血浆钾迅速下降，引起异常的心脏传导和再极化。
此外，还会发生血液凝固性、细胞粘附、内皮功能障碍、炎症标志物激活的急性变化。这些影响有可能损害内皮功能、血流和组织灌注，有凝血和血栓形成的风险10。
低血糖带来的CV病理生理后果
临床证据：理论照进现实，58,223例日本T2DM患者的回顾性队列研究表明11，严重低血糖与CVD风险增加显著相关（HR=6.72），倾向评分匹配后，与无低血糖患者相比，严重低血糖与CVD风险更密切相关。
中国台湾人群的队列研究进一步证实12，与无低血糖患者相比，严重低血糖显著增加CVD和死亡风险，但随着时间推移而有所降低，故存在时间关系。
非致死性CVD和全因死亡的粗率
合并其他严重疾病或是弱化的标志不足以解释低血糖和CV事件之间的关系，现有证据足以证明至少低血糖的部分危害在于导致CVD，故正方认为低血糖尤其是严重低血糖是致死性CV事件的一种可避免的原因。
综上，尽管正反两方观点不一，但并不是绝对的对立。双方都认同的是严重低血糖对健康具有极大风险甚至会导致死亡，需要积极预防和干预低血糖，以提高糖尿病患者的生存质量。
除了常见的低血糖外，需要关注特殊情况下的低血糖如运动、住院和代谢手术后以及干预措施。另外，在选择降糖药物时，对低血糖目标要求较高的患者，应首选低血糖风险较低的药物，如格列美脲和基础胰岛素，如甘精胰岛素。
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2.ACCORD Study Group, Buse JB, Bigger JT, et al. Am J Cardiol 2007,99(12A):21i-33i
3.Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM, et al. BMJ 2010,340:b4909
4.Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al. N Engl J Med 2015,372(23):2197-2206
5.Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL, et al. N Engl J Med 2019,380(23):2215-2224
6.Barer Y, Cohen O, Cukierman-Yaffe T. Diabetes Obes Metab 2019,21(3):732-735
7.Zoungas S, Patel A, Chalmers J, et al. N Engl J Med 2010,363(15):1410-1418
8.Yeh JS, Sung SH, Huang HM, et al. Acta Diabetol 2016,53(3):377-392
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10.The International Hypoglycaemia Study Group. Lancet Diabetes Endocrinol 2019,7: 385–396
11.Goto A, Goto M, Terauchi Y, Yamaguchi N, Noda M. J Am Heart Assoc 2016,5(3):e002875
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SACN.DIA.19.07.8497有效期至2021年08月
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