【科普】关于非布司他！请你更深入了解一下

非布司他上市以来,高尿酸患者的治疗方式中，医生有了新的用药选择，为患者排除尿酸高的问题，随着应用患者的增加，不良反应也逐渐被发现。

2019年2月21日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告抗痛风药非布司他可能增加患者死亡的风险，并要求限制非布司他的使用。

FDA得出结论认为，与另一种痛风药别嘌醇相比，使用非布司他会增加死亡风险。这一结论是基于FDA对一项安全性临床试验结果的深入评估，该试验发现使用非布司他与心脏相关死亡以及全因死亡的风险增加有关。FDA已于2017年11月发布了安全性警示信息，此次是对该信息的更新。FDA正在更新药品说明书信息，要求增加黑框警告和新的患者用药指南；同时FDA还将限制非布司他的使用，即仅用于使用别嘌醇治疗无效或发生严重不良反应的患者。

FDA于2009年批准非布司他（商品名Uloric）用于成人痛风的治疗。痛风的发生是体内尿酸积聚，并导致一个或多个关节出现急性红肿和疼痛。非布司他通过降低血液中的尿酸水平而发挥作用。痛风是一种慢性疾病，在美国约有830万成年人受到该疾病影响。治疗痛风的药物数量有限，对这种疾病的治疗需求尚未满足。

在2009年批准非布司他上市时，FDA就要求在处方信息中包括了一个关于非布司他治疗患者可能发生心血管事件的警告和注意事项，并要求制造商武田制药公司进行一项大规模的上市后安全性临床试验。非布司他和别嘌醇在痛风和心血管疾病患者中的心血管安全性试验（CARES）是一项多中心、随机、双盲且以心血管事件为终点的试验，在6190名使用非布司他或别嘌醇治疗的痛风患者中进行。该临床试验在美国、加拿大和墨西哥开展，于2010年4月开始，2017年7月结束。主要终点是心血管不良事件（MACE）的复合终点：心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和不稳定心绞痛伴紧急血运重建。次要终点包括MACE复合终点中的单因素心血管不良事件死亡和全因死亡。研究设计为非劣效性试验，非劣效性界值为1.3。结果表明，尽管研究符合预先规定的非劣效性界值，但心血管死亡显著增加（见下表）。此外，总体死亡率显著增加，主要是受心血管死亡率增加的影响。

FDA提醒患者，如果有心脏病或中风病史，应告知医生权衡使用非布司他获益与风险。在服用非布司他期间出现胸痛、呼吸急促、心跳过快或不规则、身体一侧麻木或虚弱、头晕、说话困难、突发性剧烈头痛等症状，应立即就医。未咨询医生前不要擅自停药，以免痛风症状恶化。FDA提醒医务人员，非布司他仅用于别嘌醇治疗失败或不耐受的患者，应告知患者注意其心血管风险，出现上述症状立即就医。

二、2019年12月27日，国家药品监督管理局发布药物警戒快讯，第11期（总期第199期）中再次发布关于非布司他如下内容：加拿大警示非布司他增加心血管死亡风险

加拿大卫生部于11月4日发布信息，将通过致医务人员信函方式警示非布司他（ULORIC ?）增加心血管死亡风险。医务人员包括心脏病学家、内科医师、血液病学家、风湿病学家、家庭医生、全科医生、护士和药剂师。

一项多中心、随机、双盲的上市后临床研究（CARES试验）的结果发现，在使用非布司他或别嘌醇治疗的痛风和既往心血管疾病患者中，非布司他的心血管死亡风险与别嘌醇相比增加。

在此之前，非布司他用来降低痛风患者的血清尿酸水平的一线治疗。现在根据CARES研究的结果，非布司他用来降低痛风患者的血清尿酸水平，但仅用于对别嘌醇反应不充分或不耐受的，或不适用别嘌醇治疗痛风患者的二线治疗。

为进一步缩小非布司他适应症的使用范围，对其加拿大产品专论（CPM）内容进行了相应改变，以进一步降低CARES研究中确定的风险。在CPM的严重警告和预防措施框中加入了增加的风险。CPM中的警告和预防措施、不良反应、临床试验和消费者信息部分也已更新。

在服用非布司他的患者中已有心脏病发作、中风和心脏相关死亡的报道。患者如果有心脏病或中风病史，应告知医生。在服用非布司他期间如出现胸痛、晕厥或头晕、加快或不规则心跳、说话困难、视力突然模糊或头痛等心血管疾病症状，应停止服药，并立即就医。

建议医务人员：

2020年5月，美国风湿病学会（ACR）在线发布了2020年版痛风管理指南，指出：

1、对于痛风急性发作期，强烈建议选择低剂量秋水仙碱进行治疗。

2、对于无症状高尿酸血症患者，不推荐进行药物降尿酸治疗；主要原因：1）虽然血尿酸升高的人发生心脑血管疾病的风险高于其他人，但尚未证实药物降尿酸治疗可降低心血管疾病发生风险。2）有些降尿酸药（如非布司他）可增加心血管事件发生风险，有些降尿酸药（如苯溴马隆）可引起严重肝损害。3）痛风急性发作可由血尿酸水平突然升高诱发，也可由血尿酸水平突然降低诱发。

3、对伴有CVD病史者，在可行的前提下将非布司他转换为其他药物，主要原因：相比别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高。

国内临床中，对于无症状高尿酸血症患者的降尿酸治疗，持更为积极的态度。2019年版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》建议无症状高尿酸血症患者出现1）血尿酸水平≥540μmol/L；2）或血尿酸水平≥480μmol/L，且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害(≥CKD2期)时，起始降尿酸药物治疗。

临床用药指南的指导，使用非布司他对无症状患者、伴有CVD病史者进行治疗的可能性将加大，无形中将在短时间内增加患者的心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率。

基于以上药物警戒信息和临床指南，建议医生在给患者使用非布司他时应警惕其心血管风险，患者在使用非布司他前应完全告知医生相关心血管疾病信息。

责编：朱晓娟

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