2019年8月29日，Lancet Oncol.发表了一篇PARP抑制剂尼拉帕利联合贝伐单抗治疗复发铂敏感卵巢癌的二期临床研究，研究表明使用PARPi联合贝伐单抗可改善复发铂敏感卵巢癌患者的PFS。
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图片来自LANCET ONCO.
在之前的文章中曾经提到贝伐联合联合EGFR-TKI治疗肺癌的临床研究失败的结果(贝伐联合EGFR-TKI研究再失败，FLAURA研究颠覆TKI治疗格局)。而同样作为联合治疗方案，近些年贝伐在妇瘤联合治疗方案上却屡获成功。NEJM 2011年发表的ICON7研究表现出单药贝伐单抗对照标准化疗展现出的优势，同年发表在NEJM上的的 GOG-0218研究在卵巢癌初始治疗的价值，2014年发表在JCO上的AURELIA研究又证明贝伐单抗对于铂耐药卵巢癌患者的优势.
基于以上内容，贝伐单抗获得FDA在卵巢癌治疗的多个治疗方案的许可。
图片来自AVASTIN产品官网
随着PARP抑制剂的上市获批，卵巢癌的治疗手段也更加丰富。尤其在BRACA突变与同源重组修复缺陷（Homologous recombination deficiency,HRD）患者上疗效确切。
PARPi与抗血管生成作为卵巢癌领域重要的治疗手段，相比单药治疗，两者联合同时作为Chemo-free的治疗方案对研究者与患者都有着巨大的吸引力。
凭着Lynparza (Olaparib 奥拉帕利)的先发优势，2019年8月14日，阿斯利康官网先行发布了PAOLA-1研究（晚期卵巢癌患者使用奥拉帕利联合贝伐单抗一线维持治疗）达到主要研究终点的公告。预计该研究结果将在2019年的ESMO会议上进行发布。
图片摘自阿斯利康官网
对于PARPi代表Lynparza Olaparib与Zejula Niraparib间的争斗择日再与大家共同探讨，反倒是共同选择的贝伐最终能为患者带来的获益显得更加有意思。接下来给大家简单介绍一下此项研究。
研究背景
基于铂的化学疗法是治疗铂敏感性复发性卵巢癌的基础，但具有实质毒性。贝伐单抗和维持性聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂与标准疗法相比均显着提高疗效，主要是在无进展生存方面，并存在Chemo-free治疗的潜力。AVANOVA2比较了Zejula(niraparib)联合bevacizumab与单独的niraparib作为铂敏感性复发性卵巢癌的确定性治疗方法。
研究方法
这是一项在丹麦，瑞典，芬兰，挪威和美国的15所大学医院进行的开放性，随机，对照的二期优势研究，研究招募了年龄在18岁或以上且具有可测量或可评估的高级别浆液性或子宫内膜样铂敏感复发性卵巢癌的女性。患者必须具有ECOG 0-2表现状态，并且必须先前接受含铂治疗的原发性疾病但≤1种非铂类治疗方案的复发性疾病。 允许先前使用贝伐单抗或一线维持PARP抑制剂治疗。符合条件的患者被随机分配1：1（区组随机，随机值为2和4，非盲），按HRD评分和无化疗间隔分层，每日一次口服Niraparib 300 mg单独或联合静脉注射贝伐单抗15 mg / kg，每3周一次，直至疾病进展。主要终点是PFS无进展生存期，由至少62名患者事件发生后意向治疗人群的研究人员评估。在接受至少一剂研究药物的所有患者中分析安全性。
试验分组（图片来自 JAMA ONCO.）
这项正在进行的试验在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT02354131。
研究结果
在2016年5月23日和2017年3月6日之间，共招募了97名患者并随机分配：其中48名患者为Niraparib加贝伐单抗，49名患者为单药Niraparib。中位随访时间为16.9个月（IQR 15.4-20.9）。与单用Niraparib相比，Niraparib加贝伐单抗显着改善无进展生存期（PFS 11.9个月[95％CI 8.5-16.7]对5.5个月[3.8-6.3]， 分别调整风险比[HR] 0.35 [95％CI 0.21-0.57]，p <0.0001）。接受Niraparib加贝伐单抗治疗的48例患者中有31例（65％）发生3级或更严重的不良事件，49例接受单药Niraparib治疗的患者中有22例（45％）发生不良事件。两组中最常见的3级或更严重不良事件为贫血（48例中7例[15％]，49例中9例[18％]）和血小板减少症（5例[10％] vs 6例[12％]）和高血压（10 [21％] vs 0）。与单独使用Niraparib相比，Niraparib加贝伐单抗与任何级别蛋白尿（48例中10例[21％]对0例）和高血压（48例中27例[56％] vs 49例中11例[22％] ）的发生率增加有关。没有发生与治疗相关的死亡。
Figure 2: Progression-freesurvival Kaplan-Meier survival plots of progression-free survival for the (A)intention-to-treat, (B) HRD-positive, (C) HRD-negative, (D) chemotherapy-free interval 6–12 months and (E) chemotherapy-free interval longer than 12 monthspopulations. HR=hazard ratio. HRD=homologous recombination deficiency. NE=not estimable.
研究结果（图片来自 JAMA ONCO.）
抗原君有话说
贝伐单抗作为抗血管生成药物中的代表在多个实体瘤的单药或联合治疗中已经取得广泛应用。其整个的发展过程也颇为坎坷，除了其在乳腺癌适应症遇到的重挫，在其它瘤种也总遇到PFS获益，而OS未获益或者极少获益的研究结论。
在妇瘤方面，几个使用贝伐单抗的关键研究AURELIA研究，ICON 7研究，GOG-218相比对照组都取得了PFS上的获益，遗憾的是随着研究的持续，最终都没有取得以OS为研究终点的阳性结果。2019年6月JCO上发表的GOG-218研究的OS结果同样如此。幸运的是，在这些大规模样本的研究中的亚组分析中依稀能够看到一些使用贝伐总生存获益的人群，类似AURELIA联合紫杉醇患者取得的OS获益，ICON 7研究中高危患者等。
目前贝伐单抗在全球销售规模巨大，国内生物药企也将逐步推出贝伐单抗的生物类似物，无论罗氏AVASTIN还是后续竞争者即将上市的生物类似物，都不得不面对后续推广中带来的挑战。抗原君以为，贝伐单抗未来推广上需要关注这么几个问题：
1. 能够预测贝伐单抗疗效的有效生物标记物，确定最佳使用人群；
2. 贝伐单抗的最佳使用方法与使用时机；
3. 在没有OS优势情况下，挖掘PFS改善提示为医生和患者探索更多治疗机会等价值。
PARPi产品间的竞争愈发激烈，联合治疗的最大获益者都是贝伐单抗。无论AVANOVA2研究还是PAOLA-1研究，贝伐单抗联合PARPi的Chemo-free方案都对患者都带来了显著的PFS的改善，效果令人瞩目。有意思的是，AVANOVA2研究因为样本量的问题，将BRACA突变患者单独分组到其它研究，该研究尚未体现BRAC突变患者使用Niraparib+贝伐的获益。而为争夺卵巢中的治疗地位，PARPi在单药试图强调无论患者BRACA突变与否的使用前景，同时也正试图凸显其在BRACA突变患者上联合使用的优势试图动摇贝伐单抗标准治疗的地位。
对于贝伐单抗，我们能做的也只能是与患者共同心怀希望，静静等待研究OS的结果，捍卫抗血管生成药物阵营的地位。
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参考文献：
1.Niraparib plus bevacizumab versusniraparib alone for platinum-sensitiverecurrent ovarian cancer(NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2,superiority trial；Mansoor Raza Mirza et al; August 29, 2019 DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30515-7.
2. APhase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer Timothy J. Perren et al; NEngl J Med 2011;365:2484-96
3. Patient-ReportedOutcome Results From theOpen-LabelPhase III AURELIA Trial EvaluatingBevacizumab-Containing Therapy forPlatinum-Resistant Ovarian Cancer Martin R.Stockler et al; J Clin Oncol 32:1309-1316 DOI: 10.1200/JCO.2013.51.4240
4. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment ofOvarian Cancer Robert A. et al；N EnglJ Med 2011;365:2473-83
5. Final Overall Survival ofaRandomized Trial of Bevacizumab for Primary Treatment of OvarianCancer. JClin Oncol. 2019 Sep10;37(26):2317-2328. doi: 10.1200/JCO.19.01009.
6.Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovariancancer (ICON7):overall survival results ofa phase 3 randomised trial. Oza AM, et al LancetOncol. 2015Aug;16(8):928-36. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00086-8. Epub 2015 Jun23.
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