4. 甲状腺乳头状癌各亚型的诊断标准及临床意义
不管是成人还是儿童，甲状腺乳头状癌都是最常见的滤泡细胞起源恶性肿瘤。甲状腺乳头状癌最常见为散发肿瘤，但家族性病变也逐渐受到关注。直至2017年版世界卫生组织分类方案确定之前，甲状腺乳头状癌的诊断还仅仅是根据细胞核特征、而不管生长方式和浸润性特征的。引入NIFTP概念后，情况发生了改变，即诊断乳头状癌时需考虑到乳头状生长、浸润，2022年版的世界卫生组织分类也是如此。分子检测已证实，包裹性、完全为滤泡型的病变为RAS样肿瘤，与滤泡癌的关系更为密切；因此，浸润性包裹性滤泡亚型病变不再归为乳头状癌，因为后者是BRAF样恶性肿瘤家族。
甲状腺乳头状癌的发生率，在全球范围内是逐渐增加的；大部分人认为这是由于当前筛查和诊断方案所致。不过，即使确诊的甲状腺乳头状癌大部分都是≤1cm，但也有专家报道了大于此体积的甲状腺乳头状癌也是增加的，这可能是由于根据细胞核特征诊断甲状腺乳头状癌这一改变所致。
根据分子数据，甲状腺乳头状癌可视为分化比滤泡癌或包裹性滤泡亚型乳头状癌差（less well-differentiated）的癌。甲状腺乳头状癌中最常见的分子改变是MAPK通路的点突变或基因重排。经典型乳头状癌及其伴乳头状生长、有滤泡状结构的浸润性相关亚型中，BRAF V600E是最常见的分子异常。这类BRAF样肿瘤具有局灶或弥漫的乳头状生长，特征性细胞核特点容易识别；一般总是有浸润，但也可为局灶性、伴膨胀性或推挤性边界，或局限于囊内。TERT启动子突变可见于10%的甲状腺乳头状癌，一般与侵袭性临床行为有关。经典型甲状腺乳头状癌和其他亚型中可见RET基因重排（CCDC6-RET及NCOA4-RET）；据报道，RET重排与放疗所致甲状腺乳头状癌之间有较强相关性。乳头状癌中其他少见分子异常有NTRK及其他基因的融合、其他基因的突变、拷贝数改变、基因表达改变、microRNA表达的改变。
新版世界卫生分类中，“变形”（variant）被“亚型”（subtype）取代，是为了和世界卫生组织肿瘤分类体系相一致，并避免和分子诊断名词“遗传学变异（genetic variant）”相混淆。甲状腺乳头状癌亚型及其关键组织学特征、分子特征，详见表3。
*：属于罕见的分子改变；
**：相比第四版世界卫生组织著作来说，这是新的诊断标准；
***：嗜酸细胞性滤泡亚型乳头状癌，请参见前文的问题3。
需要注意的是，以往≤1cm的甲状腺乳头状癌被称为乳头状微小癌、乳头状微小瘤型乳头状癌及隐匿性、惰性、偶发硬化性乳头状癌等。文献已明确，这类小的乳头状癌如果是偶见的话，大部分预后极好，类似全身其他部位的偶见肿瘤。不过，这组肿瘤中的确有些会有侵袭性病理特征及侵袭性临床行为，如局部转移、远处转移、术后复发。罕见情况下还会进展为高级别癌而致死，这种情况一般表现为淋巴结转移。
因此，并非所有被称之为偶见、隐匿性乳头状癌的病例都是相同的，所以这一名称可能会误导患者及临床治疗。第五版世界卫生组织甲状腺肿瘤分类中建议不要将“乳头状微小癌”视为特殊亚型。这也符合依据多项病理特征进行治疗、而不是仅靠单一大小进行治疗的临床指南。
参考文献
Baloch ZW, Asa SL, Barletta JA, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;10.1007/s12022-022-09707-3.
doi:10.1007/s12022-022-09707-3
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