✦ 众所周知，在内镜活检方面，国内临床学习的为日本标准，病理则学习的是WHO标准。 本次讲课中，张黎主任主要围绕两个标准的差异进行展开，并讨论了在实际工作中如何处理二者的差异。 ✦ ✦ 讲课内容参考书目： 《Digestive System Tumours》（WHO） 《胃癌 第2版》（日）深山正久&大仓康男 《胃与肠—需要掌握的胃疾病分类》 《胃癌病理—从胃黏膜正常结构以及分化直至胃黏膜活检诊断（Group分型）之路》（日）塚本彻藏 点击图片回看第四讲课程 Lecture 4 第四讲 日本与WHO标准的差异和理解 及各种胃癌分型介绍 课程提纲 第一部分 胃肿瘤WHO标准与日本胃癌标准分类的差异对比 1 常见胃癌分型：劳伦分型和中村分型 2 常用活检分类标准 日本活检组织诊断的分类 日本活检组织诊断分类的处理流程 第二部分 临床实践如何理解和处理这些差异 1 同一病例在不同系统中的分型 2 WHO和日本标准的异同对应 WHO分类对应日本活检标本分类 日本活检标本分类对应WHO分类 WHO和日本标准的异同的理解 2 明确标准中的重要概念 “异型增生”的定义（WHO标准） “腺瘤”的定义 第三部分 日本其他类型分类的介绍和病例展示 1 日本国内其他胃癌常见分类 2 日本其他分类 按细胞异型度分类 按细胞的分化（分化倾向）及黏液表型分类 低异型度分化型胃癌的分类 3 病例展示 小凹上皮增生性息肉相关的肿瘤 小凹上皮（优势）型肿瘤 胃底腺型肿瘤 颈黏液细胞·幽门腺优势型肿 胃固有黏膜型肿瘤 肠型肿瘤 第一部分 胃肿瘤WHO标准与日本胃癌标准分类的差异对比 一、常见胃癌分型：劳伦分型和中村分型 WHO2019与日本2017病理标准对比： Lauren分型的肠型对应中村分型的分化型 Lauren分型的中间型、弥漫型对应中村分型的未分化型（不同于WHO的未分化型） 二、活检分类 在常用的活检分类标准中，传统的维也纳分类存在一致性较差的问题，不同个体意见差异较大；现在的WHO分类也渐渐与日本分类趋于一致，日本分类的Group1～5分别对应WHO2019中的无肿瘤、不确定、低级别上皮内瘤样、高级别上皮内瘤样和侵润性癌/黏膜内癌： 日本活检组织诊断的分类 （按第十四版胃癌处理规定） X组：无法进行活检组织诊断的不适当材料 Group 1组：正常组织和肺肿瘤性病变 Group 2组：难以确定是肿瘤（腺瘤或癌症）还是非肿瘤性病变 Group 3组：腺瘤 Group 4组：在被判断为肿瘤的病灶中，疑似癌症的病灶（无法确定癌/腺瘤） Group 5组：癌症 日本胃癌学会官网：http://www.jgca.jp/ 日本活检组织诊断分类的处理流程： >> 材料不合适，活检组织不能诊断 →Group X：重新取活检 >> 材料合适，非肿瘤 →Group1：正常组织和非肿瘤性病变，根据需要进行随访 >> 材料合适，不确定是否是肿瘤 →Group2：难以确定是肿瘤性（腺癌或癌）还是非肿瘤性的病变，包括无法明确诊断的病变。可能由以下几种情况导致，分别对应不同的临床、病理策略： 如果组织量少，难以从细胞异型性判断为肿瘤/非肿瘤性病变，需要进行临床复查以确认诊断； 如果因炎症变化严重而难以确定肿瘤/非肿瘤性病变，应进行临床炎症治疗后重建检查或进行充分的随访。 如果病变组织可能受到压碎或损坏，从而难以确定肿瘤/非肿瘤性病变，需要进行临床复查才能做出明确诊断；同时病理方面应进行深切、免疫组化、科内讨论等工作。 >> 材料合适，确定是肿瘤 腺瘤→Group3：必要时进行内镜切除（EMR、ESD等），参考腺瘤的内镜检查结果（大小） 不能确定腺瘤/癌→Group4：在被判断为肿瘤的病灶中，确认疑似癌病灶的大小和内窥镜特性，并进行复查和内镜切除（EMR、ESD等）以尝试明确诊断。 癌→Group5：参考癌症的各种诊断影像（大小、浸润深度等）考虑治疗方法。 总结如下表： 第二部分 临床实践如何理解和处理这些差异 一、同一病例在不同系统中的分型 病例1 腺管清晰，高分化。 劳伦分型-肠型 中村分型-分化型 日本分型-tub1 WHO分型-高分化管状腺癌 病例2、3 腺管分化不良，中分化。 细胞异型度很低，但腺管有相互牵手、横向吻合的表现，结构异型符合中分化，低异型度中分化。 劳伦分型-肠型 中村分型-分化型 日本分型-tub2 WHO分型-中分化管状腺癌 病例4 腺管分化不清，呈实性巢状，低分化。 劳伦分型-中间型 中村分型-未分化型 日本分型-por1 WHO分型-低分化管状腺癌 病例6 劳伦分型-弥漫型 中村分型-未分化型 日本分型-sig WHO分型-差粘附性癌 印戒细胞亚型 病例7 劳伦分型-弥漫型 中村分型-未分化型 日本分型-por2 WHO分型-差粘附性癌 其他细胞亚型 病例8 劳伦分型-弥漫型 中村分型-未分化型 日本分型-muc WHO分型-腺液腺癌 二、WHO和日本标准的异同对应 病理医生常按照WHO分类发报告，而临床医生往往比较熟悉日本活检分类如何处理，因此有必要对二者的异同进行对比。 WHO分类（病理）对应日本活检分类（临床） 【WHO】无肿瘤性病变 对应【日本分类】Group1，非肿瘤性病变； 【WHO】不确定/不典型增生 对应【日本分类】Group2，不确定有无上皮内肿瘤/异型； 【WHO】低级别上皮内瘤变 对应【日本分类】Group3、4、5，可能是腺瘤，但也可能是日本分类的tub1/tub2；在实践过程中发现，一些炎症和萎缩肠化也有可能被诊断为低瘤。低瘤的诊断普遍 比较乱，需要引起重视； 【WHO】高级别上皮内瘤变 对应【日本分类】Group4、5，大概率是癌，可能因标本小或病变太少而打高度疑似； 【WHO】癌 对应【日本分类】Group5，一定是癌。 日本活检分类（临床）对应WHO分类（病理） 【日本分类】Group1 对应【WHO】无肿瘤性病变； 【日本分类】Group2 对应【WHO】不确定/不典型增生； 【日本分类】Group3（临床诊断腺瘤） 对应【WHO】低级别上皮内瘤变； 【日本分类】Group4、5（临床诊断为癌） 可能对应【WHO】低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变或癌。 如果简化为“非肿瘤性病变”、“不确定”和“肿瘤性病变”三大类，WHO与日本活检标本分类一一对应： ►►► 注意 ►低级别上皮内瘤变覆盖了所有的可能； ► 无论两种标准差异多大，对与肿瘤/非肿瘤的诊断标准两者完全一致，正确区别肿瘤性病变与非肿瘤性病变非常重要； ► 在WHO中，“肿瘤”包括“癌前病变（低级别、异型增生）”、“腺瘤”和“癌”等多种级别； ► 在日本分类中，胃的上皮性肿瘤除了腺瘤，其余都称之为癌，而腺瘤比例是非常低的（不超过10%）。 ► 日本标准的癌（内镜诊断的癌）在WHO标准中可能对应“低级别上皮内瘤变/异型增生”、“腺瘤”、“高级别上皮内瘤变”或“癌” 肿瘤性病变/非肿瘤性病变的区别是最为关键的 三、明确标准中的重要概念 无论使用什么标准，都要准确理解和把握标准的含义。一个医院内要在用词上达成一致和共识，确保内镜医生正确理解病理报告、不同临床医生在处理病人时达成共识。 “异型增生”的定义（WHO标准） WHO标准中的异型增生（Dysplasi）/上皮内瘤变（Intraepithelial neoplasisa）都是指肿瘤性病变，WHO给出的具体定义如下： Gastric dysplasia(2019 WHO）conesists of unequivocal neoplastic changes of the gastric epithelium without evidence of stromal invasion； unequivocal：表达明确的，毫不含糊的，斩钉截铁的 neoplastic changes：肿瘤性改变 不典型增生（atypia）则代表不确定性，相当于Group2。 可见，异型增生和上皮内瘤变要慎用，必须是非常确定、毫不含糊的情况，没有间质的浸润，明确是肿瘤性病变，才可以诊断异型增生和上皮内瘤变。 与日本标准相比，国内对于低瘤和异型增生的诊断过于随意，不够严谨。日常工作中要注意，当医师自己不能确定时，需要科内讨论，意见不能达成一致时，可以归进“垃圾桶”（不确定或不典型/Group2），而不是直接打低瘤和异型增生！ 腺瘤的定义 腺瘤在WHO和日本两个标准的定义是不同的 1、WHO标准的“腺瘤” 【定义】异型的上皮形成的息肉状肿物，没有浸润。 【分类】 按结构分为管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤 按细胞异型分为低级别和高级别腺瘤、异型增生 按来源分为肠型腺瘤、小凹上皮型腺瘤、幽门腺腺瘤、泌酸腺腺瘤 【病例特点】 肠型腺瘤：管状绒毛状、绒毛状、高级别 小凹上皮型腺瘤 幽门腺腺瘤：高级别 泌酸腺腺瘤 WHO标准中的上述腺瘤在日本标准中均被定义为癌 2、日本标准的“腺瘤” 【定义】边界清楚的良性上皮性病变 【分类】 按结构分：管状腺瘤（相对规则的腺管） 按细胞异型分：低级别（细胞异型度很低） 按来源分：肠型腺瘤（多为小肠型CD10+，MUC2+）、幽门腺腺瘤（MUC6，MUC5） 【病例特点】 腺管规则 无明显的腺管分支 杆状核位于腺腔基底侧 表面光滑 表面存在Ki-67阴性的表达带 P53无异常表达 免疫表型多为完全肠型（CD10+，MUC2+） 【大体形态】表面光滑、扁平隆起、小于2cm、退色调发白的隆起状 两种标准下病例的对比： 病例1 【左】WHO低级别管状腺瘤；日本标准可能会诊断为腺瘤 或 低异型度tub1。 【右】WHO高级别管状腺瘤；日本标准tub1。 相比之下，WHO标准强调浸润情况，日本标准直接根据细胞形态诊断tub。 病例2 在WHO标准中有低级别/高级别之分：胃小凹型腺瘤/异型增生； 在日本标准中均为小凹上皮性tub1。 病例3 两种标准一致，均为幽门腺腺瘤 病例4 WHO标准中诊断为幽门腺腺瘤； 核呈空泡样，核圆，核仁明显，日本标准下直接诊断tub1 病例5 在胃底有小的隆起，腺体复杂，核圆，异型度大。 WHO直接诊断为幽门腺腺瘤； 日本标准下属于幽门腺优势型肿瘤；如果核明显异型，或出现明显绒毛状结构（乳头状）、锐角的腺体、融合的腺体，诊断为癌。 病例6 日本标准中没有“泌酸腺腺瘤”概念，直接诊断为胃底腺型胃癌。 病例7 浸润到黏膜肌，两个标准下都诊断为胃底腺型胃癌。 ►►► 日常工作术语总结 ► 病理诊断上皮内瘤变/异型增生/腺瘤都为明确的肿瘤性病变，90%以上都是日本标准（内镜）下的癌； ►不典型（增生）是一种描述性用词，不用于明确的肿瘤性诊断，代表不确定是否是肿瘤，需要结合临床内镜做出适当处理。 第三部分 日本其他类型分类的介绍和病例展示 一、日本国内其他胃癌常见分类 中村分型：分化型、未分化型 日本胃癌规约：pap、tub1、tub2 和 por1、sig、por2 二、日本其他分类 按细胞异型度分类 >> 分化型癌按细胞不典型性（异型性）大小分为 低异型度分化型癌 和 高异型度分化型癌 两类 低异型度分化型癌：核小，核浆比小于50%，规律排列在基底膜侧。按WHO标准可能属于轻度异型增生（低级别上皮内瘤变） 高异型度分化型癌：核增大，核浆比大于50%，核变类圆。按WHO标准可能是重度异型增生（高级别上皮内瘤变） >> 低异型度分化型癌与超/极高分化腺癌 “低异型度分化型癌”、“超高分化腺癌”、“极高分化腺癌”三个叫法有细微差别： '低异型度分化型癌'（well differentiated adenocarcinoma）指分化得很好的情况； “超高分化腺癌”（very well differentiated adenocarcinoma, VWDA）和“极高分化腺癌”（extremely well differentiated adenocarcinoma, EWDA）可视同义词处理，指分化得非常好的情况。超/极高分化情况下，肿瘤性上皮与正常胃黏膜或肠上皮化生黏膜很相似，但具有浸润胃壁和转移的能力： 超/极高分化腺癌一般很难鉴别出来，与正常、再生、萎缩和肠化鉴别，也需要与日本标准的腺瘤鉴别；非常少见，诊断要谨慎，结合临床，如果病理科每个月都诊断出超/极高分化腺癌，基本上是有错误的。 >> 超（极）高分化对应其他标准 对应日本胃癌规约：可以是tub1，也可以是tub2和pap； 对应WHO标准：可以是高-中分化、乳头状腺癌，也可能是腺瘤、低（高）级别上皮内瘤变。 按细胞的分化（分化倾向）及黏液表型分类 >> 根据腺颈部干细胞的分化（向表面分化为小凹上皮/向下分化为粘液细胞、主细胞和壁细胞）分类： 完全胃型：小凹上皮型、幽门腺型、胃底腺型、混合型（胃底腺粘膜型） 完全肠型 胃肠混合型（胃优势混合型、肠优势混合型） 注意：此处的“胃型/肠型”仅按照细胞分化和免疫组化分类，与中村分型、Lauren（劳伦）分型、日本胃癌规约分类和WHO分类中的“胃型/肠型”无关。 >> 黏液表型（免疫组化） 回顾：胃黏膜正常的免疫组化表型 只要能表达上述标记的肿瘤（胃固有的分化方向），都叫胃型肿瘤。 主要用MUC5AC、MUC6、CD10和MUC2四种标记进行鉴别： >> 胃型肿瘤的定义及诊断 胃型肿瘤的细胞在形态与功能（免疫组化）上与构成胃固有上皮（胃小凹、幽门腺、胃底腺）的细胞相似。 免疫组化标记表达情况： 表达：MUC5AC、MUC6，有一部分表达Pepsinogen I、H+K+/ATPase 不表达肠型标记：MUC2和CD10（如表达则为胃肠混合型） 可以表达：CDX-2 病例 胃底隆起，临床怀疑肿瘤；两次活检均未能诊断—— 正常活检： 第二次深挖： 腺体较少，细胞异型性小，难以诊断。 该病例实际存在转移，颈部淋巴结正常结构消失： 腺体分化非常好，核单层，胞浆丰富，与正常小凹细胞相似： 但是免疫组化表达MUC5AC和MUC6： 可以确定是转移癌。 Lauren分型：肠型腺癌 中村分型：分化型腺癌 WHO：高分化管状腺癌 日本胃癌规约：tub1 日本其他分类： 按细胞异型度：超高分化型腺癌/低异型度分化型癌 按细胞分化（黏液表型）：完全胃型分化型癌 注意：该病例按Lauren分型属于肠型，按细胞分化属于胃型，两种分型中的“肠型/胃型”不相关。 ►►► 小结 ► 胃癌分类众多，但还是以WHO和日本胃癌规约分类为主线 ►分级（高-中分化）与腺管结构异型有关，与细胞异型度无关，且需要注意，胃癌的高/中/低分级仅适应于管状腺癌和乳头状腺癌（印戒细胞癌、差粘附性癌等其他胃癌中不存在分级）； ►低（高）异型度分化型癌与细胞异型度相关，与结构异型无关 ►胃型/肠型/胃肠混合型与细胞分化相关，与Lauren分型无关。 低异型度分化型胃癌的分类 日本胃癌分类中低异度型癌按细胞异型度+细胞分化方向进行了综合分类，将轻度非典型性的分化型肿瘤分为以下三种主要类型： 1）轻度非/不典型性的胃型肿瘤 2）轻度非/不典型性的肠型肿瘤 3）胃肠混合型肿瘤 【简化版分类】 >> 显示胃固有腺体分化的低异型分化癌 胃型超高分化：缺乏细胞异型，酷似小凹上皮或幽门腺细胞 胃底腺型胃癌 >> 显示肠上皮分化的低异型分化癌 肠型超高分化：缺乏细胞异型，酷似完全型肠上皮化生腺体 牵手·爬行癌 腺瘤样高分化管状腺癌 三、病例展示 小凹上皮增生性息肉相关的肿瘤 这一类肿瘤有一部分恶性程度较高，也有一部分恶性程度很低。文献中罗列了该类肿瘤的各种形态： 只要来源于小凹上皮，不管细胞异型度，日本标准诊断为小凹上皮型tub1。这一类树莓样小凹上皮性肿瘤多为HP-，预后往往都比较好。 病例1 息肉，内镜下观察到小凹处有异型增生。按WHO标准诊断为小凹上皮腺瘤，按日本标准可能归为小凹上皮型tub1。 病例2 该病例几乎没有细胞异型，单层上皮，胞浆丰富，在WHO标准中属于低瘤或小凹上皮腺瘤；但是有瘤栓，局部已经浸润到黏膜下： 日本标准诊断tub1。 病例3 异型度很低，WHO标准可能诊断为低级别；但是有瘤栓，内镜下可见明显肿块，为进展期的癌： 该病例的另一区域可见，腺体分化比较好，但右下方有低分化区域，这一部分预后较差： 小凹上皮（优势）型肿瘤 胃型牵手·爬行癌 无细胞异型，主要表达腺体结构异型（横向、爬行、吻合）。 胃底腺息肉相关的异型增生 整体为胃底腺息肉，局部小凹有异型增生，也属于低异型度分化型胃癌。 胃底腺型肿瘤 病例 内镜下隆起： 有结构异型区域： 免疫组化： CgA-，不是神经内分泌肿瘤； syn+，H+K+/ATPase+，Pepsinogen I+，为胃体泌酸腺肿瘤 切除后： 有黏膜下浸润，为胃底腺型胃癌，免疫组化可以进一步证实： 颈黏液细胞·幽门腺优势型肿瘤 幽门腺腺瘤 内镜下胃底小息肉： 容易诊断为增生性息肉。观察中间发白的腺体： 实为幽门腺腺瘤。 幽门腺腺瘤的变化变化有很多，要辨认出它们属于幽门腺分化： 胃固有黏膜型肿瘤 胃底腺黏膜型肿瘤 胃底腺型黏膜型肿瘤，小凹上皮异型增生： 异常小凹与正常小凹有明确的分界线： 与小凹上皮型肿瘤细胞形态不一样： 称为“胃底腺黏膜型肿瘤” 幽门腺粘膜型肿瘤 幽门腺粘膜型肿瘤指A型胃炎基础上，同时发生胃底的胃型肿瘤和胃窦部的肠型肿瘤。 内镜下可见胃底有隆起，周围有扁平平坦灶： 胃底病灶大小凹存在异型增生： 幽门腺来源细胞密集增生： 为幽门腺黏膜型肿瘤 肠型肿瘤 肠型肿瘤 胃角巨大浅表凹陷病灶（考虑Ca）： 结构异型明显（横向、牵手），有肠化存在，腺体结构复杂，吻合在一起： 按细胞异型度属于肠型低异型度分化癌，按管状结构属于中分化管状腺癌，称为牵手癌/爬行癌Crawling-type 免疫组化： Ki-67（+）、MUC2（+）、MUC5AC（-） 切除后可见肿瘤较大（约5～6公分）： 诊断为肠型超高分化腺癌/肠型低异型度分化癌。 肠型分化肿瘤在日本标准中诊断为tub1。张黎主任认为：这种肠型分化的肿瘤不同于胃型，生长比较缓慢，恶性程度相当于腺瘤，没有必要诊断tub1。 ►►► 总结 ►胃癌分类：以WHO和日本胃癌规约分类为主线 分级（高中分化）与腺管结构异型有关，与细胞异型无关； 低（高）异型分化型癌与细胞异型度相关，与结构异型无关； 胃型、肠型、胃肠混合型与细胞分化相关，与Lauren分型无关； ► 低异型度（超高分化）并不意味着肿瘤的恶性程度低 ► 低异型度的中分化管状腺癌（牵手癌）异低诊、漏诊，细胞几乎么有异型，但生物学行为却类似未分化型（弥漫型），需加强认识； ► 部分胃型肿瘤虽然异型度低，但较多的浸润风险和更恶性的生物学行为，需要紧密联合临床； ► 部分病例需要密切结合内镜，病理医生掌握一定的内镜知识是必要的。
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