好文分享 | 读文献，学病理-实锤的肿瘤异质性

导读

恶性肿瘤一般具有显著异质性，即不同病例之间、甚至同一病例的不同区域形态学显著不一致。其实肿瘤的异质性不仅仅体现在形态学方面，也可能体现在免疫组化层面；随着分子病理的应用增加，异质性在分子层面也有所体现。

近日读到一篇印度医师Mehta发表于《J Pathol Transl Med》杂志的文献，其中报道了一例SMARCA4/BRG1缺陷型肺腺癌，形态学具有异质性的同时，免疫组化TTF1结果也并不一致。该病例就较好的体现了恶性肿瘤的异质性问题。为帮助大家更好的了解相关问题并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

病例展示

患者男性，54岁，长期吸烟，因气短、咯血就诊。实验室常规检查均在正常范围。胸部X线见左肺肺门旁有一较大圆形肿物，伴纵隔增宽。全身PET-CT检查，左侧肺门旁肿物6.2*4.8cm，纵隔显著淋巴结肿大，并有骨转移。

图1. （左）PET-CT结果；（中上、右上）轴位CT结果；（中下、右下）PET-CT结果，可见左肺中央型占位，并伴纵隔淋巴结及骨转移。

CT引导下穿刺活检，组织学表现为实性表现的异质性肿瘤。分化较好处，瘤细胞的细胞核形态温和，核浆比高，呈致密表现；其他区域的瘤细胞胞质丰富、红染、泡沫状，细胞核空泡状、多形性，有显著核仁，核分裂多见。可见中性粒细胞的吞噬运动及炎性间质。

图2. 病变组织学所见。（左）低倍镜下可见两条穿刺组织，一条呈实性表现，伴小梁状及流产筛状结构；另一条结构称为疏松，因胞质丰富而染色偏淡；（中上、右上）相对实性区域分化较好，瘤细胞排列呈腺泡状及流产筛状结构，细胞形态相对均一，胞质稀少、嗜酸性，核浆比高；（中下、右下）相对疏松区域分化较差，瘤细胞胞质丰富、泡沫状，嗜酸性；细胞核多形性，染色质显著空泡状；间质呈炎症表现，可见中性粒细胞伸入运动。

免疫组化检测，分化较好区域的瘤细胞表达CK，BRG1不表达，这些区域的瘤细胞表达TTF1；而分化较差区域的瘤细胞CK弱阳性，不表达BRG1，也不表达TTF1。此外，这两处区域的瘤细胞均不BRG1，但表达CK7、EMA、BerEp4，而TTF1表达仅见于分化较好区域。

图3. 分化较好区域的肿瘤免疫组化结果：CK阳性（右上），BRG1不表达（左下），TTF1阳性（右下）。

图4. 分化较差区域的肿瘤免疫组化结果：CK弱阳性（右上），BRG不表达（左下），TTF1也不表达。 

进一步加做免疫组化指标，分化较好区域瘤细胞表达SOX2、SOX11，不表达p40、HepPar1、SALL4、CD34；分化较差区域表达SALL4而不表达p40、HepPar1、SOX2、SOX11、CD34。这一结果其实与早已明确的SMARCA4/BRG1缺陷型肺腺癌表达HepPar1、SMARCA4/BRG1缺陷型胸部肉瘤表达SALL4、SOX2、CD34是相反的。 

结合上皮标记阳性、BRG1表达缺失，本例仍诊断为SMARCA4/BRG1缺陷型肺腺癌。PD-L1免疫组化，肿瘤细胞阳性比例评分（tumor proportion score，TPS）<1%。未见EGFR、ROS1、ALK-1相关靶点。患者行每周5Gy、共计6周放疗后，未能控制病情，患者去世。

小结

文献中关于SMARCA4/BRG1缺陷型肺腺癌的形态学描述多种多样，如实性腺癌、大细胞癌、肝样、横纹肌样、梭形、印戒细胞等，并有炎性间质、伸入现象、坏死、显著核分裂。呈腺泡状/乳头状形态的SMARCA4/BRG1缺陷型肺腺癌仅有数十例报道。该肿瘤一般并不表达TTF1，但也有阳性结果的相关报道，文献中数据20%、10%不等。本文病例的独特之处，在于其形态学异质性，且TTF1的表达结果不一，但相关区域的BRG1都是表达缺失的。 

SMARCA4/BRG1缺陷型肺腺癌程度不等的表达HepPar1，而SMARCA4/BRG1缺陷型胸部肉瘤更常见表达干细胞标记。本例中不同区域均不表达BRG1，而TTF1仅见于分化较好区域，推测BRG1是该肿瘤发生的原始事件，进而导致TTF1的表达下调，这也反应在低分化区域无TTF1的表达。 

分化较差区域表达SALL4，分化较好区域异常表达SOX2和SOX11，这一结果难以解释。不过也可以解释为SMARCA4蛋白缺失是该肿瘤的原发致癌事件，染色质持续不断的重塑导致了诸多基因的获得、缺失并有相应蛋白的表达。 

临床工作中，我们总是希望通过独特形态学、尽量少的免疫组化指标来区分出治疗方案不同、预后不同的瘤种。本例及文献中病例说明，SMARCA4/BRG1缺陷型肺腺癌有些可能会表达TTF1，实际工作中很可能会因此而直接诊断为常规的腺癌。这就给我们带来一个新的思考：是否所有的非小细胞肺癌都需要做SMARCA4/BRG1蛋白表达的检测？

参考文献

[1]Mehta A, Diwan H, Bansal D, Gupta M. TTF1-positive SMARCA4/BRG1 deficient lung adenocarcinoma. J Pathol Transl Med. 2022;56(1):53-56.

doi:10.4132/jptm.2021.09.16