Assessing the Severity of Traumatic Brain Injury—Time for a Change?

写在前面

创伤性脑损伤 (TBI) 存在巨大的复杂性、可变性和异质性，当前对于TBI的分类主要基于临床评估，这些评估是非特异性的，并且对长期残疾的预测能力很差。今日分享的文献着重围绕这一问题进行探讨，目的是展示当前实践的原因和后果，并提出一种基于风险分类的新方法。这种基于多模式可量化数据（包括成像和生物标志物）和风险标签的新方法将对患者和 TBI 临床研究都有所获益，值得我们学习借鉴。

J Clin Med. 2021 Jan; 10(1): 148.

引言

创伤性脑损伤 (TBI) 是影响人类的最常见疾病之一。分级损伤严重程度是管理的早期步骤，也是预后和靶向治疗的第一步。心脏病学和肿瘤学等多种医学领域都使用分级方案，例如心脏病学中的 NYHA 充血性心力衰竭分级量表和许多癌症的分期量表。在缺乏影像学或分子生物标志物的情况下，仅根据临床特征进行分级，可提供次优的预后信息，并且不足以识别可能从特定治疗中受益的患者。仅关注临床特征的分级量表可能无法捕捉疾病内表型或区分潜在的疾病机制。当分级量表包含与潜在病理生理直接相关的可测量生物标志物时，临床管理通常会取得进展，例如根据生物标志物选择胶质瘤或乳腺癌的治疗方案。

历史上，TBI 被分为轻度、中度和重度，完全基于临床特征，例如意识水平或创伤后遗忘症 (PTA) 的持续时间。近 40 年前计算机断层扫描 (CT) 的引入彻底改变了 TBI 的管理，但主要是针对需要神经外科干预的小部分 TBI 患者 (< 5%)。超过 90% 的 TBI 患者被归类为轻度的患者，包括那些标记为脑震荡的损伤。虽然大多数单次轻度 TBI (mTBI) 患者完全康复，但有些患者没有，导致潜在的长期痛苦、生活质量下降和创伤后后遗症的风险增加。由于 mTBI 非常普遍，mTBI 的累积社会负担接近于由中度至重度 TBI 引起的社会负担，其治疗费用高于更严重的病例。

几十年来，mTBI/脑震荡后长期症状的原因一直是争论的话题。这种科学上的混乱反映在科学文献中对 mTBI 有 40 多种不同定义的事实。脑震荡的情况更令人困惑，因为脑震荡没有官方或国际商定的定义。脑震荡作为一种良性的短暂事件的概念一直盛行到我们这个时代，并且仍然强烈地影响着公众舆论。然而，最近的工作表明，即使是脑震荡也会产生持久的影响。无法定义脑震荡使其在临床决策和研究中的使用非常成问题。有争论将脑震荡归类为 mTBI 的一种类型; 然而，这一立场并非在所有指南文件中都是正确的，而且在实践中，临床医生倾向于将 mTBI 和脑震荡这两个术语同义使用。“脑震荡”患者的研究与 mTBI 患者的研究有很大的重叠，进一步混淆了该领域。在临床现实中，ICD-10 诊断 S06.0（Commotio cerebri）经常用于 CT 阴性 TBI 患者，而不管其他临床严重程度指数如何。这些问题具有广泛的相关性，因为对慢性创伤性脑病 (CTE) 和其他重复性神经创伤的长期后遗症的担忧激发了高调的意识运动、媒体讨论和公共卫生政策。在这个讨论中，人们常常忘记，CTE 似乎与大量的次震荡影响更相关，而不是与明确划分的 TBI 病史的存在相关。

在本文中，我们将指出目前用于评估 TBI 严重程度的工具远非理想，当前的严重程度分类方法包括许多错误来源。我们将讨论为 TBI 后的患者分配看似明确的严重程度标签如何经常导致患者、家庭、看护人和医疗保健系统的困惑和问题。对于神经创伤研究，这些问题有可能导致研究结果的可变性和不一致。最后，我们将提出一种新的 TBI 分类方法，以及构建新的更好的分类需要什么。

TBI严重性：究竟意味着什么？

可以从几个角度评估 TBI 的严重程度（表1) 并根据进行评估的人员而有所不同。在评估严重性时，目前不使用可用的生物损伤措施。关于严重性的判断取决于上下文，通常是主观的，并受评估者的参考点和经验的影响。例如，危及生命的 TBI 患者在关键的早期阶段幸存下来，可能会恢复到独立的日常生活，在神经外科医生眼中仅表现出轻度缺陷，但神经心理学家评估的严重认知缺陷，以及由神经心理学家评估的深刻情绪/人格变化。家庭。这带来了挑战，因为 TBI 后的结果变化很大。在急性情况下被判断为严重的伤害可能会显示完全康复，而那些被认为是轻微的伤害可能会导致致残后果。我们完全承认对结果的主观看法在任何方面都不是 TBI 特有的，但同时指出，很少有医疗条件像 TBI 那样使用定义模糊的严重程度标签进行分类。更重要的是，由于“严重性”的整个概念定义不明确、多方面且主观，因此应该放弃并用更合适的描述词代替，如下所述。

急性环境下评估TBI严重程度的工具

我们目前评估 TBI 严重程度的工具包括意识水平，通常使用格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 进行评估，以及使用加尔维斯顿定向和健忘测试 (GOAT) 或 Westmead PTA 量表等工具评估的 PTA 持续时间。虽然 GCS 评分的使用已进入常规临床实践，但在临床环境中仍然很少对 PTA 进行前瞻性评估。遗憾的是，GCS 评分和 PTA 的持续时间已被证明与病理生理学底物不一致。大脑中有几个区域以复杂的方式调节意识和记忆，它们的神经基础还远未得到很好的理解。

意识的丧失和水平

GCS 最初是作为评估意识水平的工具而开发的，而不是一般预测 TBI 或昏迷的结果。由于多种原因，它与 TBI 后的临床结果相关性较差。在大多数临床环境中，通常使用 GCS 或其他一些工具来估计意识水平，但背景变化很大（例如，事件发生的时间、气管切开术的存在、评估者的培训、其他重要功能的状态，以及其他潜在的混杂因素）使使用和解释变得复杂。受伤后几分钟的 GCS 评分为 5 与受伤后数小时或数天记录的评分具有不同的意义。GCS 的评估可能会随着受伤后时间的变化以及进行评估的环境而有所不同。值得注意的是，一些研究表明，GCS 作为严重程度的衡量标准是不可靠的。此外，在运输过程中越来越广泛地使用早期插管和镇静使 GCS 的解释进一步复杂化。GCS 或其他相应工具应被视为监测意识水平并在护理过程中传递此信息的方法，而不是将临床状况标记为整体。尽管在因心脏骤停导致脑缺氧的患者中监测 GCS，但它不用于评估病情的严重程度或预后，因为有一个更准确的测量可用，它与潜在的病理生理学直接相关（= ROSC，即，恢复自然循环）。

创伤后健忘症

大量研究表明，PTA 是 TBI 后长期认知结果的最佳临床预测指标。PTA 的特点是认知障碍，包括记忆力和注意力、意识模糊、过度嗜睡、烦躁和激动。令人惊讶的是，对 PTA 的病理生理学基础仍然知之甚少，尽管最近的工作提供了证据表明 PTA 是由参与记忆编码的边缘系统部分之间的短暂断开引起的，特别是内侧颞叶和内侧颞叶之间的功能连接中断。默认模式网络的其他部分随着 PTA 的出现而解决。弥漫性轴索损伤 (DAI) 的严重程度和位置可能对产生这种断开很重要，因为海马旁回扣带连接内的白质损伤与 PTA 持续时间延长有关。额叶内的功能障碍也可能导致 PTA，这可能反映了功能连接的暂时性全局中断。人们对各种急性断开连接如何导致急性临床症状并与结果相关联的了解甚少。

PTA 的临床评估和解释存在问题。很少有研究比较了测量 PTA 的不同工具的可靠性和可重复性。PTA 的临床估计通常是回顾性完成的，但由于回忆偏倚，这些估计可能不准确。与前瞻性评估相比，这些回顾性评估可能会给出更长或更短的 PTA 估计值。此外，还有基于 PTA 长度的不同严重程度分类，一些将1-24 小时归类为中度TBI，一些则将大于 24 小时归类为中度 TBI。

也许不出所料，GCS 和 PTA 之间的一致性通常很差。许多可能仅根据 GCS 标准被认为是轻度的 TBI 患者的 PTA 持续时间延长，表明损伤更严重。这两种工具提供了关于大脑功能的补充信息，并且通常会导致对临床严重程度的完全不同的估计。未能以标准化方式准确评估其中任何一项可能是导致 TBI 后严重程度分类和预后不同且通常不准确的主要原因。这些挑战可能显着影响了临床结果研究中的异质性结果。

使用 GCS 和 PTA 评估损伤严重程度的混杂因素

在急性护理环境中对 TBI 严重程度的评估常常被收集或解释 GCS 或 PTA 的困难所混淆（表 2）。其中包括语言问题、缺乏经验的评估人员、药物对意识水平的影响以及回顾性偏见等。这些混杂因素通常会导致对任一方向的 TBI 严重程度的估计偏斜。例如，困倦、意识模糊和健忘症可能归因于导致低估 TBI 严重程度的中毒，反之亦然。这些混杂因素对长期结果的潜在重要性可能只有在急性期后才会变得明显。混杂因素如何可能影响急性评估通常无法在事后可靠地确定。

预测TBI远期预后的工具

长期结果的可变性部分是由不同类型的 TBI 引起的，当前的全球损伤严重程度分类方案并未涵盖这些类型。例如，硬膜外血肿严重危及生命，但快速治疗通常会产生非常好的结果。相比之下，DAI 在急性环境中可能会被低估，给人一种轻度损伤的印象，但通常与长期残疾有关。虽然局部可见的创伤性病变可能会产生可识别的症状，但总体结果主要取决于脑网络中弥漫性损伤的程度和严重程度，而这在常规临床成像中基本上是不可见的。这一点尤其重要，因为导致 TBI 的外力经常在同一大脑内引起几种不同的损伤类型。理想情况下，由病理生理学不确定性导致的预测长期结果的不确定性应该反映在损伤分类中，这样可以避免不适当的和潜在的虚无主义或过于乐观的临床决策。

量化 TBI 后的长期结果是一个复杂的问题，因为它受到与 TBI 本身具有可变因果关系的多种因素的影响。这些包括遗传、生物、心理和社会因素。如果将生活质量作为结果，自相矛盾的是，重度 TBI 患者的生活质量通常比受轻伤的患者要好。虽然这个悖论主要源于自我意识的降低，但这凸显了我们目前在使用非常模糊的“急性严重程度”作为 TBI 结果的预测指标时面临的不确定性，这至少是不明确的、主观的和依赖于上下文的急性严重程度。换句话说，由于 TBI 的急性严重程度和 TBI 的结果通常是不准确和多方面的概念，因此研究对这两者之间的关联产生如此不同的结果也就不足为奇了。目前预测 TBI 后长期结果的方法的准确性也有限。有一系列工具可用于预测 TBI 后的结果，它们使用多变量方法来组合可能影响结果的许多因素，例如 CRASH 模型和 IMPACT 计算器。评估的变量包括年龄、瞳孔反应性、继发性损伤的存在（特别是缺氧/血容量不足）、合并症和脑成像结果。通过结合不同的预测因素，新兴的评估工具在中度或重度 TBI 患者中取得了卓越的预测价值。即使使用组合模型，我们也只能解释严重 TBI 后 35% 的方差结果，这一事实凸显了评估 TBI 的复杂性。来自大型研究人群的多变量模型在预测死亡率或不良结果方面表现相当好（准确率为 80-90%），但结果比死亡或严重残疾要复杂得多。需要新的临床工具来评估 TBI 范围两端的损伤。在 mTBI（以及一般的 TBI）的情况下，创伤前认知成就、个性特征、应对能力、经济和社会支持系统的弹性和可用性等因素对结果和生活质量具有重要的预测价值。研究表明，与更严重病例的预测模型（如上所述）相比，当前的 mTBI 预测算法性能较差。

严重性是不稳定的

从mTBI 到致命结果的急性演变是罕见的，但被广泛认可并被称为“走路/说话和死亡”临床过程。这最常见的原因是硬膜外或硬膜下血肿，如果及时诊断，可以通过手术治疗。急性 TBI，在入院时看起来很轻微，但会因多种原因而出现更严重的病程，通常是某种类型的继发性损伤的结果。此外，之前有过 TBI 的患者，例如在参加接触性运动时反复受伤的患者，不太可能从指数 TBI 中完全恢复。

随着研究表明其潜在的长期后遗症，以及从 mTBI 中恢复不理想的共同发现，单一 mTBI 作为永远无辜事件的概念已经经历了重新评估。最近的研究表明，即使没有脑损伤的临床迹象，反复的头部撞击也可能导致大脑结构和功能的永久性改变，并且在某些情况下，会引发长期的神经系统后遗症。然而，大多数患有 mTBI 的患者在受伤后的几天到几周内恢复到病前的功能水平。还应该认识到，不良结果的风险因素会随着时间的推移而变化。例如，在受伤后的急性阶段，恢复主要由与脑生理相关的因素驱动，而在后期阶段，其他因素也是决定性的，包括社会心理、经济、环境问题、个性、应对机制和医学合并症。小儿 TBI 是一个特殊问题，因为这种损伤会扰乱发育中的大脑。因此，如后续研究所示，在成年之前可能无法辨别后果。儿科 TBI 中“严重性”的概念可能比成人 TBI 更加模糊，老年人的 TBI 也是如此。

此外，新出现的证据表明，轻度和复发性或更严重的 TBI 可导致缓慢进行性神经变性，尽管这种神经功能衰退的潜在机制仍知之甚少。导致终生神经损伤的 TBI 最好被视为一种慢性生活状况，而不是孤立的单一事件。

我们是在自欺欺人吗？

如上所示，严重性的概念定义不明确，可能会在不同的上下文中使用。此外，临床结果的描述在很大程度上取决于评估工具中包含的度量和分类器。不同的病理生理过程应该以一致的方式分级，基于使用成像、生理和分子技术的准确可测量的、机械相关的损伤生物标志物。脑损伤医学在肿瘤学等领域有很多值得学习的地方，这些领域已经根据分子生物学、可量化的临床变量和客观的病理标志物准确定义和区分了不同的癌症。TBI 的复杂性和异质性需要比较方法才能期待治疗的真正进步。这篇论文中提出的问题最近也与实验性 TBI 研究有关，强调了 TBI 严重程度在实验动物和人类中可能有很大不同的事实。鉴于所有的复杂性，我们通过拥有这样一个明确的分类系统来愚弄自己和其他人，该系统不承认长期结果的巨大不确定性。此外，通过给出不确定的、因此可能具有误导性的伤害严重程度标签，临床医生可能会在初始严重程度和结果之间制造看似差异的情况，从而在不知不觉中使司法程序复杂化并触发司法程序，并且这样做可能会增加患者及其家人的压力和痛苦，以及整个社会。表3 列出严重性估计失败的潜在后果。

提案：从严重性标签到随时间推移的风险评估？

由于我们评估 TBI 真实严重程度的能力往往不是最理想的，因此我们必须找到更好、更合适的方法来对这些患者进行分类。我们建议我们应该考虑使用“风险标签”而不是严重性。这种方法在肿瘤学中被专业人士和患者广泛接受，承认器官特异性恶性肿瘤中的某些类型对靶向治疗和预后的反应比其他类型更好，但仍然存在产生好坏结果的风险。同样，我们建议使用术语“低危 TBI”、“中危 TBI”和“高危 TBI”（下文有更详细的介绍），而不是将形容词分类为轻度、中度或重度 TBI。采用承认不确定性的分类系统将更准确地反映临床现实，因为在许多 mTBI 病例中，复杂临床病程或不良神经系统结果的风险较低，但该术语承认存在此类风险。同样，“高危 TBI”承认，虽然死亡或严重残疾的风险相当大，但有时这些风险并没有实现，许多患者的康复非常令人满意。对于那些没有从 mTBI 中恢复过来的人和那些从严重的 TBI 中完全康复的人来说，采用这些临床分类器将是一种更容易理解的方式，可以向受伤者、他们的家人和看护者（包括医疗和相关人员）传达临床期望卫生专业人员。将轻度 TBI 称为会误导患者和家属，但会导致永久性丧失工作能力。在提及对同事、雇主和保险公司的伤害时，使用该术语同样具有误导性。另一方面，患有严重 TBI 但在健康或功能没有任何改变的情况下康复的患者有时可能会在就业和社会关系中遭受不必要的耻辱和不利后果。在最坏的情况下，尽管一些最严重的病例可能会随着时间的推移而显着恢复，但在没有足够确定性的情况下，可能会认为急性期意识水平非常低的患者无法治愈，因此无法进行必要的治疗。有时可能会在就业和社会关系中遭受不必要的耻辱和不利后果。在最坏的情况下，尽管一些最严重的病例可能会随着时间的推移而显着恢复，但在没有足够确定性的情况下，可能会认为急性期意识水平非常低的患者无法治愈，因此无法进行必要的治疗。有时可能会在就业和社会关系中遭受不必要的耻辱和不利后果。在最坏的情况下，尽管一些最严重的病例可能会随着时间的推移而显着恢复，但在没有足够确定性的情况下，可能会认为急性期意识水平非常低的患者无法治愈，因此无法进行必要的治疗。

虽然我们充分意识到，根据目前的知识，建议的风险分级主要依赖于与当前严重程度分类相同的变量，但为患者、代理人和医疗专业人员提供的信息存在根本差异。我们可以基于 InTBIR 工作中可用的最新大型多维数据库，而不是目前的标签——轻度、复杂轻度、中度、重度、非常重度——我们可以开发改进的 TBI 分级和分期。这种变化将更好地描述 TBI 的巨大可变性，为临床研究提供更好的可比性工具，并避免误导性标签造成不必要的伤害。由于上述原因，未来的 TBI 严重程度分类不应仅依赖于临床信息。

新的基于风险的分级必须基于比当前严重性分类更可靠和可衡量的变量。它必须为有针对性的治疗干预提供基础，以便更好地比较明确定义的 TBI 亚群的治疗方案。必须考虑 TBI 病理生理异质性，而不要将不同的创伤性病变归为同一类别。还必须考虑 TBI 恢复的动态性质和其固有的可变性，因为这些可能会随着时间的推移相对于风险分级发生变化。这样的分级系统还必须承认 TBI 中存在两种主要类型的风险：急性严重病程的风险和长期或永久性问题的风险，并且它们彼此分开。硬膜外血肿就是一个很好的例子：如果治疗被严重延误或根本不给予，很可能会迅速导致致命的结局，但如果及时治疗，出现长期问题的风险很低。为 TBI 建立一个新的、被广泛接受的分类是一项重大的努力，但不同的利益相关者应该致力于将其发展为一项国际共识。在表 4，我们概述了可以在新的基于风险的分类中包含哪些因素。使用人工智能和机器学习分析现有的大型数据库应该为此类风险评估奠定基础。由于 TBI 的复杂性以及可能影响结果的多种伤前、伤后和伤后因素，尤其是长期影响，新的分类应该能够区分与患者相关的危险因素来自伤害和治疗相关（表 4）。这背后的基本原理是将损伤相关的病理生理风险与与个人病史或当前生活状况相关的风险分开，因为所需的干预措施非常不同。如何最好地做到这一点需要对现有数据和国际协议进行仔细分析，因为在严格的分类系统中存在一些难以处理的因素，例如遗传学的影响。

结论

我们建议临床和科学 TBI 社区停止使用基于入院时明显特征的严重性标签，这可能会导致患者、家庭和整个社会的混乱而不是清晰。最起码，目前分级制度存在的严重缺陷应该得到明确和广泛的认可。随着时间的推移，应考虑利用风险评估，以更充分地利用我们作为临床医生、患者及其家人需要的信息，以提供数据驱动的预后、护理和教育。随着正在进行的研究改进其预后和预测价值，需要就如何定义风险评估以及如何将影像学、生理学和分子生物标志物纳入此类评估达成国际共识。

译者简介

陈龙，复旦大学附属华山医院虹桥院区NICU医师，在读博士，目前在胡锦教授团队中从事神经外科及神经重症临床与科研工作。

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