Pathogenesis of Chronic Subdural Hematoma: A Cohort Evidencing De Novo and Transformational Origins
慢性硬膜下血肿的发病机制：原发和转化起源的队列研究
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PMID: 33787358
DOI: 10.1089/neu.2020.7574
慢性硬膜下血肿(Chronic subural hematoma, CSDH)是一种常见的神经外科疾病，但其病理生理过程却存在着争议。许多人认为CSDH是老年创伤性急性硬膜下血肿(Acute subdural Hematoma, ASDH)的产物。然而，影像学检查证实并不是所有CSDH的患者存在ASDH。为了解急性出血与CSDH患者的相关性，将CSDH分为ASDH转化组，即CSDH-急性转化(CSDH- AT)和CSDH原发组(CSDH-DN)。纳入了41名符合条件的CSDH患者，收集创伤后或自发性ASDH基线影像用于评估急性出血。分析硬膜下的体积和测量萎缩的基线。37%的病例存在ASDH（即CSDH-AT），而63%的病例没有ASDH（即CSDH-DN）。CSDH-AT发展更快（从基线到诊断平均16天），并且体积小于CSDH-DN，其平均延迟57天。在54%的CSDH-DNs患者在影像学基线上出现硬膜下积液，并存在范围广泛的脑萎缩。本研究为CSDH的形成提供了两种不同途径的放射学证据，其中CSDH-DN更为常见，经常涉及硬膜下积液。需要进一步研究病理起源对患者的预后是否有影响。
慢性硬膜下血肿(Chronic subural hematoma, CSDH)通常被认为由创伤性急性硬膜下血肿(Acute subdural Hematoma, ASDH)在数周至数月后转化而来。最近，硬膜下积液的进展可能作为CSDH潜在的来源。动物研究对CSDH的发病机制提出了质疑，表明仅急性硬膜下出血并不总是足以启动CSDH的形成。此外，大多数未经治疗的ASDHs不会发展为CSDHs，而且在许多CSDH病例中，之前没有外伤报告。生化数据支持炎症和硬膜下腔血管生成作为CSDH的致病机制，而不需要在发病时出现急性出血。
本研究回顾了一组具有基线和延迟诊断影像的CSDH患者，以增加我们对CSDH放射学形成的认识。我们假设两种不同的病理生理过程，定义为:
1. 急性转化的慢性硬膜下血肿(CSDH-AT)，ASDH先于CSDH形成。
2. 原发慢性硬膜下血肿(CSDH-DN)，在无ASDH证据的情况下发生CSDH。
为了研究这一假设，评估了几乎总是在创伤情况下进行的基线影像，并与随后的CSDH诊断时的影像进行了比较。CSDH可以在先前没有ASDH的情况下发生的证据是重要的，创伤后扫描“正常”的患者应对后期出现CSDH的症状保持警惕，并在此类病例中及时进行复查。确定不同的CSDH亚型有助于理解为什么CSDH发生在创伤后的不同时间点，这有可能影响患者的预后。
收集所有患者的人口和临床信息的基线数据。随访资料为出院时格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale, GCS)和治疗后3个月、6个月改良Rankin评分(modified Rankin scale , mRS)。后者分为有利结局(0-3)和不利结局(4-6)。
影像评估
分析所有基线影像中ASDH和随后的CSDH是否为同侧，如果是同侧，则患者被归类为CSDH-AT。本研究假设：没有ASDH最初形成的情况下，可以发生CSDH (即CSDH-DN)。使用ITKsnap软件对所有ASDHs和CSDHs进行体积测量。测量密度和中线偏移(midline shift, MLS)。
萎缩的测量
对CSDH-DN患者的基线影像学进行了脑萎缩和硬膜下积液的评估，因为这些与CSDH的形成有关。由于血肿引起的混杂效应，我们没有对CSDH-AT组患者进行此分析。我们测量了以下指标：
1、双尾状核比值(Bicaudate ratio, BCR)：两个尾状核顶端在其在侧脑室最大凹陷的水平面上的距离，除以同一水平面上两侧颅骨内侧的最大宽度(图1A)。
2、硬膜下间隙宽度(subdural space depth, SSD)：在任何层面上测量从皮质到颅骨内板的最大距离(图1B)。
3、硬膜下积液：如果皮质表面变平且脑沟消失，或两边有明显的不对称则认为存在硬膜下积液 (图1C)。
4、由Jeong和同事改编的皮层萎缩量表(Cortical atrophy scale, CAS)评估评分如图2所示。
统计方法
采用GraphPad Prism 7进行统计分析。P < 0.05被认为是显著的。连续数据(如年龄)的比较采用无配对t检验(参数)和Mann-Whitney检验(非参数)。分类数据(如性别)采用Fisher精确或卡方检验，对多个类别(如GCS和mRS)采用趋势卡方检验。没有缺失数据点或随访丢失。
所有41例符合条件的患者在基线和随访时均有资料可用。40例CSDH患者在颅脑外伤急性期行基线影像检查。1名患者出现严重的突发头痛，基线影像学显示为特发性ASDH(血管造影成像正常)。作为常规随访的一部分，本研究对13例患者(10例ASDH患者)进行了初始创伤和CSDH诊断之间的中期影像学检查。
26例(63%)患者基线影像上没有ASDH的证据，这些患者被归类为CSDH-DN。15例(37%)患者基线影像学上存在ASDH，分类为CSDH-AT。
CSDH-DN案例示例如图3所示。3例患者进行了一系列影像学检查，显示从正常影像学到出现硬膜下积液并最终形成CSDH(如图3C所示)。尽管图3C中存在双侧硬膜下积液，但只有一侧进展为CSDH-DN。CSDH-AT病例(图4)显示血肿密度的进行性改变，并向CSDH发展。
基线数据
31例(76%)患者中的基线扫描与创伤/自发性ASDH在同一天进行，而其余患者在创伤后10天内进行了基线扫描(表1)。2例患者接受了初始磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)而不是计算机断层扫描(Computed tomography, CT):两例患者均为CSDH-DN。CSDH亚型患者的人口统计学特征之间没有显著差异，包括年龄、性别和抗血栓药物的使用。本研究中患者的基线特征与Dex-CSDH试验队列的患者具有可比性。CSDH-DN(中位数57天)与CSDH-AT(中位数16天)相比，从初始事件到CSDH诊断的时间间隔明显更长(P＜0.0001，图5)。
CSDH影像学特征
双侧CSDH-DN(9/26)明显多于CSDH-AT (0/15) (P = 0.0154，表2)。只有5例双侧CSDH-DN接受了双侧治疗，4例只接受了较大一侧的治疗。对所有治疗的CSDHs亚型进行了体积比较（不含未治疗侧，双侧治疗时为双侧合并）表明：CSDH-DNs的合并体积显著大于CSDH-ATs (P = 0.0111)，如果只包括单侧CSDHs，仍然具有统计差异(P = 0.05)，见图6。
由于双侧病例之间可能存在相互作用，因此不计算双侧病例的MLS。CSDH-DN与CSDH-AT的MLS、平均密度、密度亚型(均匀或混合)均无显著性差异。这表明，尽管他们可能有不同的病理起点，但最终发展为相似的病理结果。
ASDH成像
CSDH-AT队列的大多数患者在基线图像上有孤立的ASDH(13/15)，同时有2例患者存在脑损伤(如图4D所示)。ASDH体积与从创伤到CSDH-AT的时间呈显著负相关(Spearman r = -0.6811, P = 0.0174)，表明较大的ASDHs比较小的ASDHs形成CSDH-AT的速度更快(图7)。尽管如此，原始ASDH体积与CSDH-AT体积之间无显著相关性(Spearman r = 0.3536, P = 0.1964)。
CSDH-DN和硬膜下间隙
CSDH-DN的患者中有14例(54%)发生发现硬膜下积液。4例患者的硬膜下积液与CSDH-DN同侧。其余10例为双侧硬膜下积液，其中5例为单侧CSDH-DN, 3例为双侧CSDH-DN(只有一侧需要治疗)，2例为双侧CSDH-DN(两侧均接受治疗)。三分之二的硬膜下积液（16/24）发展为CSDH-DN，需要进行治疗。有硬膜下积液的患者从创伤到基线成像的间期明显长于没有硬膜下积液的患者，这表明硬膜下积液的形成不是立即的(平均3.2天 VS. 0.5天，P = 0.0451)。在有无硬膜下积液的患者之间，CSDH-DN体积没有显著差异。
对25例CSDH-DN患者进行了萎缩评估，其中1名患者因无法计算BCR而被排除。结果如表3所示。所有患者的中位BCR为0.14，有无硬膜下积液患者的BCR无差异(P = 0.6867)。BCR与总SSD间无相关性(Spearman r = 0.07043, P = 0.7436)。然而，BCR确实与CAS等级相关，四个等级的BCR显著增加(P = 0.0018，图8A)。尽管BCR和CSDH-DN体积之间似乎存在趋势(图8B)，但这并不显著(P = 0.0931)。
与没有硬膜下积液的患者相比，有硬膜下积液患者的SSD显著增加(P ＜0.0001)。这表明SSD可以作为报告硬膜下积液存在的一个客观测量指标(例如，SSD ＞5mm可能代表硬膜下积液)。CSDH-DN体积与创伤后时间间隔无相关性(r = -0.0835, P = 0.6552)。
预后数据
CSDH-AT患者入院时GCS评分明显低于CSDH-DN患者(P = 0.0358)(图9A)。CSDH-AT组GCS≤12评分为7分、8分、9分，而CSDH-DN组GCS评分最低为12分，仅1例患者。NSU出院时，GCS评已无差异(图9B)。本研究中有2例患者采用保守治疗，均为CSDH-DNs。其余39例CSDH患者在CSDH诊断成像的中位时间2天内接受手术治疗。CSDH-DN和CSDH-AT各复发1例。
CSDH亚型的三个月或六个月mRS评分之间无显著差异，在六个月时，85%的CSDH-DN和80%的CSDH-AT的预后良好(mRS 0-3)。
本研究证明：某些患者(该队列中有37%) ASDH转化为CSDH (CSDH-AT)，而63%的患者为CSDH-DN，无ASDH的证据。
一个潜在的争议是基线CT完全排除出血的可靠性。必须承认，即使在CSDH-DN中，基线也可能出现“显微镜下”出血。然而，这在临床上并无显著意义，因为CT被认为对检测急性颅内出血具有很高的敏感性，并且是创伤的一线检查方式。这种区分的目的也是基于临床，而不是单纯的基于病理，因为即使CSDH-DN有微出血，在CT上也无法识别，因此这些患者将被诊断为没有急性出血。
此外，这种无明显出血的情况导致了一种特定的、缓慢的CSDH形成过程，这与基线诊断为ASDH的患者不同。对于CSDH-DN组的患者来说，在正常基线扫描和CSDH诊断之间，有可能会有中间创伤导致ASDH。我们的几个CSDH-DN患者的一系列影像学检查均未显示ASDH，再次为这一论点提供了证据。此外，这一系列患者的脑损伤较轻微，无人需要再次进行CT扫描。
时间间隔的计算使用的是CSDH诊断影像的日期，而不是症状出现的日期，因为后者更难以定义。这可能会带来偏差，因为在最初的成像中出现ASDH的患者可能比基线正常的患者复查时间更早。CSDH-AT和CSDH-DN诊断时间间隔的高度显著差异(中位数为16天和57天)支持了病理生理过程时间轴不同的假设。
8例患者创伤后基线检查时间较晚(最长为创伤后10天)，3例患者在间隔期扫描(图3C)无ASDH迹象，反驳了延迟性ASDH导致CSDH的理论。相反，我们的发现支持了广泛研究的理论，即炎性硬膜下膜的形成包裹了越来越多的液体、血液和炎症细胞，并随着时间的推移而自我延续和扩展。
除了一个异常值(最小的ASDH是在第45天诊断的)外，所有CSDH-ATs都发生在创伤后1 - 3周。CSDH-AT的形成速度比CSDH-DN快，这是合乎逻辑的，因为硬脑膜边缘细胞层可能会受到更大的破坏，而且大量的急性血液可以作为CSDH转化的刺激。CSDH-DNs需要8周的中位时间才能被发现，明显大于CSDH-ATs。时间与CSDH-DN体积之间没有相关性。我们认为CSDH的扩张速率与创伤后炎症反应的变化有关，而不是时间，但这需要进一步的研究。
尽管CSDH-DN的MLS显著增大，但CSDH亚型间MLS的差异表明：CSDH-DN患者有更大的基线萎缩以容忍更大体积的CSDH，或创伤所致的较长间期允许更多的脑代偿。
CSDH-DN的病理生理学
病理生理学上，硬脑膜细胞(硬脑膜边缘细胞)的破坏可能是导致CSDH的级联事件的关键。然而，本研究显示CSDH的形成并不需要任何明显的急性出血，尽管它可能导致蛛网膜撕裂和随后的硬膜下积液。由于引起这一过程的创伤太小，不会导致出血，这可能解释为什么高达39%的患者没有报告之前的创伤。因此，硬脑膜边缘细胞可能会被看似无害的过程所损伤，例如颅内压力或脑脊液动力学的突然短暂变化，特别是在已有萎缩的老年患者。
先前的研究已经报道了与CSDH风险相关的萎缩测量结果。在本研究中，评估了几个指标，BCR和CAS有一定的一致性。BCR与CSDH-DN体积之间无显著相关性，提示脑萎缩虽然是危险因素，但对CSDH-DN的最终体积影响很小。
在一些CSDH形成的病例中，硬膜下积液已被报道为重要的中介物，在本队列中54%(14/26)的患者中观察到。在临床实践中，硬膜下积液未见报道，可能与脑萎缩重叠有关。在本队列中，SSD似乎是一个有用的客观测量硬膜下积液存在的方法，进一步研究创伤老年患者的硬膜下积液的测量法可能有助于预测CSDH的风险。
CSDH-AT的病理生理学
众所周知，保守治疗的ASDHs可以随着时间的推移分解或转化为CSDH，后者大约出现在18-21%的ASDHs中。Laviv和Rappaport报道，在平均年龄为78岁的老年患者中，43/95(45%)的ASDHs发展为随后的CSDH。ASDH到CSDH的时间间隔通常在2 - 3周内，本研究中位值为16天，但也可晚至3个月。基线ASDHs转化为CSDH-ATs的尺寸较小(中位体积60.7 cm3)，与类似年龄组中手术ASDHs的报告相比(平均体积146.1 cm3)。
值得注意的是，Benedetto和同事报告了85.7% 的ASDH体积超过200 cm3的患者在10天内死亡。因此，在那些存活且不需要手术治疗的患者中，应预先选择较小体积的ASDHs。然而，也有证据表明，对较大的ASDHs进行保守治疗更有可能发展为需要治疗的CSDH。
在我们的系列研究中，ASDHs发展为CSDH-AT的体积增加了三分之一以上 (从60.7 cm3增加到85.5 cm3)，平均在16天内迅速增长。ASDH的体积与诊断CSDH-AT的时间间隔呈显著负相关。因此，体积越大的ASDHs转化越快，说明要么是原始出血负荷越大，要么可能是更严重的创伤，为快速转化为CSDH提供了更大的刺激。CSDH-AT的体积与原始ASDH的体积没有相关性，这表明小ASDHs有能力扩展到与大ASDHs相同的程度，这种情况速度更慢。
预后
复发率低，无法对致病途径进行评价，出院3个月和6个月时GCS或mRS评分无显著差异。然而，较小的队列规模和mRS二分类可能意味着预后的微小差异被忽略了。先前的一项研究表明，已知创伤史的患者比未报告创伤的患者有更好的预后，这可能是因为基线发病率的差异。CSDH-DN很可能是非创伤性CSDH的同义词，因为创伤太微不足道或太久以前就不记得了，并且可能发生在虚弱或更多的共病患者中，从而影响预后。
一些CSDH-DN患者出现严重的基线脑萎缩(CAS D)，这可能也与长期预后有关。已经证明，CSDH可能会加速脑容量损失，甚至比在痴呆患者中看到的还要大。其潜在的机制尚不完全清楚，但CSDH-DN形成时间较长可能使这些患者比CSDH-AT的风险更大，需要进一步研究。
既往研究表明，较大体积的CSDHs，中线偏移较多，与较高的复发率和不良预后相关。随着CSDHs的延长，这似乎表明早期诊断可以改善预后。此外，据报道，较低的GCS评分与死亡增加相关，这也可以通过早期诊断来避免。意识到CSDH可以在正常的基线创伤成像的情况下形成是很重要的，应该提示临床医生和患者对随后的CSDH症状进行更多的观察，帮助早期的复查和诊断。关于潜在危险因素的进一步研究可能也会有帮助，如脑萎缩和硬膜下积液。
本研究的主要局限性是，只有41例患者有可用的基线成像。需要更大的病例数据，以得出更精确的结果。即使没有基线影像学资料，从近期创伤到CSDH发展的时间可能是CSDH病理亚型的一个有用指标，在未来的研究中应予以考虑。由于患者仅来自Dex-CSDH试验人群，因此存在选择偏差。然而，所有患者都有症状性CSDH，只有1例患者年龄在59岁以下，代表了典型的神经外科治疗的CSDH人群。
本研究支持ASDH (CSDH-AT)和非急性出血(CSDH-DN)形成CSDHs的两种病理生理过程假说。我们认为在后者造成硬膜边缘细胞的损伤会导致硬膜下积液的过渡，并且比CSDH-AT形成的时间更长。我们主张仔细研究CSDH的形成时间线，以进一步了解这些亚型之间的区别，以及是否会影响长期结果。
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