创伤性脑损伤(TBI)仍然是我们这个时代最具挑战性的健康和社会经济问题之一。
虽然物理冲击会因脑血管破裂或血脑屏障破坏而导致出血性病变，但进一步的病程可能会因出血和血栓形成之间的平衡改变而导致凝血功能障碍。
Marc Maegele等对相关内容进行了综述，并发表在Neurosurgery杂志。
文献地址：https://doi.org/10.1093/neuros/nyab358
TBI后凝血功能障碍的定义和频率
详见下表。（滑动以查看完整表格）
研究 | 患者数 | TBI定义 | 凝血功能障碍定义 | 凝血功能障碍患病率 | 凝血功能障碍死亡率 |
Harhangi | 5357 | 异质 | 异质 | 32.7(10-97.5) | 51(25-93) |
Epstein | 7037 | 异质 | 异质 | 35.2(7-86.1) | 17-86 |
Zehtabchi | 224 | 头部AIS>2和/或CT示颅内血肿 | INR>13或PTT>34s | 17(8-30) | — |
Talving | 387 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | 血小板<100000mm3或INR>1.1或aPTT>36s | 34 | 34.7 |
Lustenberger | 278 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | 血小板<100000mm3和/或INR>1.4和/或aPTT>36s | 45.7 | 40.9 |
Lustenberger | 132 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | 血小板<100000mm3或INR>1.2或aPTT>36s | 36.4 | 32.5 |
Wafaisade | 3114 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | PTR<70%和/或血小板<100000/ml | 22.7 | 50.4 |
Chhabra | 100 | GCS<13 | 纤维蛋白原<200mg/dL | 7 | — |
Greuters | 107 | CT示脑组织损伤和颅外AIS<3 | aPTT>40s和/或INR>1.2和/或血小板<120×109/l | 24(54#) | 41 |
Shehata | 101 | 住院脑CT示iTBI | INR≥1.2，PT>13s，D-二聚体阳性，血小板<100×103/CC | 63 | 36 |
Schöchl | 88 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | PTR<70%和/或aPTT>35s和/或纤维蛋白原<150mg/dL和/或血小板<100×109/l | 15.8 | 50 |
Franschman | 226 | CT示iTBI和颅外AIS<3 | aPTT>40s和/或PT>1.2和/或血小板<120×109/l | 25(44#) | 33 |
Genet | 23 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | aPTT>35s和/或INR>1.2 | 13 | 22 |
Alexiou | 149 | 排除多系统创伤的iTBI | aPTT>40s和/或INR>1.2和/或血小板<120×109/l | 14.8(22.8#) | — |
Joseph | 591 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | INR≥1.5和/或PTT≥35s和/或血小板≤100×103/ml | 13.3 | 23 |
Epstein | 1718 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | INR≥1.3 | 7.7 | 45.1 |
De Oliveira Manoel | 48 | 头部AIS≥3和颅外AIS<3 | INR≥1.5和/或aPTT≥60s和/或血小板≤100×103/mm3 | 12.5 | 66 |
Dekker | 52 | 头部AIS≥3 | INR>1.2和/或aPTT>40s和/或血小板<120×109/l | 42 | 45.5 |
Yuan | 2319 | CT示颅内创伤和颅外AIS<3 | INR>1.25和/或PT>14s和/或aPTT>36s和/或血小板<100×109/l | 18.6 | 17.6 |
Albert | 561 | 住院CT示iTBI | INR≥1.27和/或PT≥16.7s和/或aPTT>28.8s | 41.6 | 61.1 |
Böhm | 598 | CT示iTBI和无颅外损伤 | INR>1.2和/或aPTT>35s和/或纤维蛋白原<150mg/dL和/或血小板<100×103/ml | 19.6 | — |
#：24h后
医源性凝血病：伤前抗凝和/或抗血小板治疗
老年人口中TBI的发病率正在增加，一半的患者在受伤时年龄在50岁或以上。这些患者在使用抗凝和/或抗血小板治疗时的合并症已被确定为出血增加和预后较差的原因。伤前华法林的应用与2倍的不良预后相关；伤前抗血小板治疗与2倍的创伤性ICH增加相关；接受抗血小板治疗的轻度TBI患者似乎更容易发生所有类型的颅内出血，其中第二代药物的风险更高；在最近的倾向匹配队列研究中，损伤前抗血栓药物应用与更大的轴外病变扩展、更高的出血进展率和更高的延迟性外伤性ICH风险相关。
新型口服抗凝剂(NOAC)正在逐步取代维生素K拮抗剂(VKA)，因为它们疗效相当，但NOAC对自发性ICH具有更高的安全性。然而对创伤性NOAC相关ICH知之甚少，考虑到富含组织因子(TF)的环境和VII因子功能的存在，NOAC理论上在大脑中可能更安全。两项前瞻性试验评估了创伤患者的NOAC相关出血，但结果喜忧参半。一项单中心回顾性研究报告，NOAC与VKA相比，创伤性ICH患者的血肿扩大率更高，36%的患者发生了血肿扩大。
TBI后凝血功能障碍的模式
TBI患者和凝血功能障碍患者的数量可能在受伤后24小时内翻倍，这可能显示初始挫伤的进展(图2)。凝血功能障碍的发生与损伤程度之间存在反比关系，凝血系统的改变可能持续到损伤后的第三天，甚至更长。反之亦然，75%的轻度TBI患者在受伤后2小时内停止了病变进展，97%的患者在受伤后24小时内停止了病变进展。
图2
目前的证据表明存在高凝状态和低凝状态，并且可能有重叠。虽然最初TBI通常会导致凝血功能障碍，包括凝块形成受损、纤溶亢进和出血性病变恶化，但TBI也与静脉血栓栓塞和缺血性卒中的风险增加独立相关。这可能存在一个过程，从早期出血风险增加到晚期(尚不明确)的血栓前状态，血小板功能障碍/亢进、血小板计数减少、内皮激活、纤溶紊乱、内源性抗凝和炎症是关键驱动因素。根据目前的证据介绍了TBI后凝血障碍的时间进程(图3)。
图3
凝血功能障碍作为预后指标
就诊时的凝血功能障碍是TBI总体结果和预后的有力预测因素，这导致死亡率增加9倍，而不良结果的风险增加30倍。凝血功能障碍的存在已被证明与进展性出血性损伤(PHI)和ICH相关联，后者被视为TBI的主要死亡原因之一。血肿大小和扩张以及血肿周围水肿(PHE)也已被确定为影响ICH结果的关键因素，并且随着血肿的演变和包括PHE在内的周围组织的损伤，延迟的神经功能恶化常有发生。与血凝块动力学在参考范围内的患者相比，血凝块形成受损的患者死于ICH进展的几率约增至5倍。与孤立性创伤性脑损伤(iTBI)后急性凝血功能障碍相关的独立危险因素包括低收缩压、碱中毒、体温过低、GCS评分降低和缺氧。低血小板数量和/或血小板功能障碍可能进一步导致出血并发症。
TBI后出血进展和凝血功能障碍的潜在机制
在没有任何(微)血管损伤或衰竭(包括血脑屏障功能障碍)的情况下，凝血功能障碍本身不会导致出血。临床数据证实，随着损伤严重程度和穿透性创伤增加，凝血功能障碍的发生率更高。从ICH发病到CT扫描的间隔时间是唯一确定的早期血肿生长的预测因素，越早进行第一次CT扫描，在后续CT扫描中发现后发出血的可能性就越大。
■ 出血进展和进行性微血管衰竭
实验性ICH模型表明，早期血肿生长的患者更可能在血肿周围区域发生继发性多灶性出血。最近的CT/单光子发射CT分析证实，这可能与血肿外围和周围组织的充血区域的继发性出血有关。组织病理学发现表明血肿附近有微观和宏观出血，代表小动脉和小静脉破裂。不规则的血凝块形态可能提示ICH后活动性或持续性出血，也与早期血肿生长有关。综上所述，这可能表明早期出血进展是由于出血进入在初始血肿周围急性形成的充血组织层。促成因素可能包括局部组织压力、局部纤维蛋白溶解、血浆蛋白酶诱导和继发性炎症机制的激活。然而，初始脑挫伤的出血进展可能不仅限于现有挫伤的扩大，而且还可能表现为非邻近区域的延迟性非连续性出血病灶。
■ TBI后凝血功能障碍
图4描述了TBI后发生凝血功能障碍的潜在途径总结。由微血管衰竭引起的直接血管损伤/重组可能引发TF的释放，外源性凝血途径的激活，随后导致DIC和进一步出血。早期iTBI期间DIC患者显示较低的血小板计数，消耗性凝血功能障碍和抗凝血酶不足。高水平的纤维蛋白降解产物和D-二聚体(包括其比率)表明DIC更像是一种纤维蛋白溶解表型。血源性可溶性TF和被整合到活化血小板表面的TF，可以增强正在进行的级联反应。一项前瞻性研究证实了iTBI后早期凝血酶激活增强、抑制不足、生成加剧以及随后的纤溶。这项研究支持组织纤溶酶原激活剂(tPA)或活化蛋白C(aPC)的水平增加，以及α-2-纤溶酶抑制剂的消耗和纤溶酶的增加，作为TBI后驱动(超)纤溶的替代途径。凝血酶也被证明是血小板和内皮细胞释放微粒的有效诱导剂。此外，凝血酶通过其受体蛋白酶激活受体1(可在内皮细胞上发现)促进血管收缩，这可能会限制出血，但也会加剧TBI后的缺血。
图4
■ TBI和休克
TBI中组织灌注与凝血功能障碍之间的关系已得到充分证实。如果TBI与休克同时发生，这可能会触发凝血和补体系统的活动，进而可能导致内皮脱落和蛋白C通路激活。进一步的下游后果包括纤溶亢进、凝血因子FVa和FVIIIa的下调以及炎症(图4)。缺血和低灌注都会通过即时血管收缩/痉挛、内皮肿胀和全身性低血压以及血小板/白细胞活化、粘附和聚集引起的微血管闭塞促进TBI和凝血功能障碍的发展。TBI还可通过挫伤脑组织局部释放是组织型(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)来启动纤溶过程。纤溶酶已被确定为纤溶过程的主要效应物。tPA和uPA水平在受损大脑内短暂增加，但具有不同的时间模式。不同系统，例如交感神经系统、凝血、炎症和补体间可能存在“串扰”，它们在TBI全部激活，且一个系统的激活可以放大另一个，如果不加以控制可能导致进一步的组织损伤，并在更广泛的范围内导致多器官衰竭；这一设想尚需要进一步证明。
■ 血小板的作用
低血小板计数和血小板功能障碍似乎是TBI后凝血功能障碍和疾病进展的另一个核心因素。即使血小板计数在参考范围内，也可能存在临床上显着的血小板功能障碍。反之亦然，在没有出血的情况下，低血小板计数和自发性血小板聚集的同时发生可能表明TBI中血小板功能亢进。实验条件下血管内微血栓的形成导致了外周血流量的显著减少，支持了这一理论。脑源性血小板激活因子(PAF)可能会引发缺氧诱导的血脑屏障功能紊乱，然后进一步增加脑内PAF和其他促凝分子的释放。目前主要血小板配体(例如vWF)的作用仍未明确。
凝血功能障碍的创新诊断方法
常规凝血指标仅监测凝血启动并提供有关血小板计数/功能或纤维蛋白原水平的有限信息，而无法评估多种复杂途径的组合，因此，虽然整体止血状态异常，但指标可能看起来是正常的。相比之下，“全局”止血分析，例如粘弹性试验(ROTEM®和TEG®)和凝血酶生成检测，可以提供关于整体凝血功能的更详细信息。在严重的TBI中，这些试验已被证明能更好地预测预后和结果，并更快地提供测试结果以更及时地纠正凝血功能障碍。床旁即时血小板功能检测可能有助于检测血小板功能障碍或治疗性血小板抑制。二磷酸腺苷(ADP)抑制与TBI的损伤严重程度相关。然而，这些检测在研究环境之外尚不可用，血小板计数低的结果可能价值有限，在监测NOAC活性方面的作用尚未确定。
TBI后凝血功能障碍的治疗方法
■ 医源性抗凝的逆转
凝血功能障碍的早期纠正与TBI更好的生存独立相关。对于伤前在使用维生素K依赖性口服抗凝剂(例如华法林)治疗的患者，早期使用凝血酶原复合物浓缩物(PCC)已被证明可有效逆转紧急情况。对于NOAC，迄今为止，已经批准了2种NOAC逆转剂：(i)艾达司珠单抗(Idarucizumab)用于达比加群；(ii)Andexanet alfa用于阿哌沙班和利伐沙班。非特异性止血剂，包括(活化的)PCC也已被用于NOAC逆转和凝血酶生成。表2总结了成人TBI后ICH患者伤前抗凝和抗血小板药物解毒剂的当前选择。
药物 | 强烈推荐(中到高等级证据) | 有条件推荐(低到中等级证据) |
VKA | 维生素K或与其他药物一起使用，用于尽快逆转VKA相关ICH中的INR。 3和4因子PCC iv在VKA相关ICH和INR≥1.4中，优于FFP；根据体重、INR和PCC类型给药。 在PCC给药后(15-60分钟)和每6至8小时通过重复INR监测，持续24至48小时；根据随访INR进行后续治疗，因为重复给药可能会增加血栓形成和DIC风险。 建议用维生素 K 和 FFP 治疗而不是不治疗！ | 如果INR≥1.4，维生素K 10mg iv并根据随访INR进行后续治疗；如果在24至48小时内重复INR≥1.4，则重新给予维生素K 10mg iv；或如果使用PCC治疗并在24至48小时内重复INR≥1.4，则使用FFP进一步治疗。 FFP(10-15ml/kg iv)连同一剂维生素K 10mg iv，如果PCC不可用/禁忌。 |
直接FXa抑制剂 | Andexanet alfa (初始400-800mg推注，随后4至8mg/min超过120分钟，即480-960mg)；批准用于应用直接FXa抑制剂阿哌沙班和利伐沙班治疗的成人，快速逆转危及生命或不受控制的出血！ | 4因子PCC或活化PCC(4因子PCC 50U/kg iv或aPCC[FEIBA] 50U/kg iv)，如果ICH发生在药物暴露的3至5个终末半衰期或肝功能衰竭的情况下。 活性炭(50g)，对有肠内通路和/或低误吸风险插管的ICH患者在药物摄入2小时内使用。 |
直接凝血酶抑制剂(DTI) | 艾达司珠单抗(2×2.5g/50ml)用于与达比加群相关的ICH，在无肾功能衰竭3至5个半衰期内，以及在肾功能衰竭中持续药物暴露超过正常3至5个半衰期时给药。 | 如果没有艾达司珠单抗或在过量的情况下考虑血液透析；在持续出血时考虑重复给药或重复血液透析。 4因子PCC或活化PCC(4因子PCC 50U/kg iv或aPCC[FEIBA] 50U/kg iv)，如果没有艾达司珠单抗或如果ICH合并达比加群外的DTI，在无肾功能衰竭3至5个半衰期内，以及在肾功能衰竭中持续药物暴露超过正常3至5个半衰期时给药。 活性炭(50g)，对有肠内通路和/或低误吸风险插管的ICH患者在药物摄入2小时内使用。 |
普通肝素 | 硫酸鱼精蛋白 iv用于逆转肝素，在2至3小时内根据肝素剂量给药；在过去的2至3小时内，每100U肝素给予硫酸鱼精蛋白1mg，最大单次剂量50mg。 | 如果aPTT持续升高，反复使用硫酸鱼精蛋白每100U肝素0.5 mg。 |
低分子肝素(LMWH) | 硫酸鱼精蛋白在10分钟内缓慢静脉注射。如果(a)依诺肝素给药后8小时内，每1mg依诺肝素予1mg鱼精蛋白(最大单次剂量50mg)；如果(b)依诺肝素给药后8-12小时，则每1mg依诺肝素予0.5mg鱼精蛋白(最大单次剂量50mg)。以下剂量适用于达肝素、那屈肝素和亭扎肝素：在过去的3至5个半衰期期间，每100个抗Xa U LMWH 给予硫酸鱼精蛋白1mg，最大单剂量为50mg。给药后>12小时对逆转的影响很小！ | 如果有威胁生命的持续出血或肾功能不全，硫酸鱼精蛋白重复给药(每100抗Xa U LMWH 或每1mg依诺肝素予0.5mg)。 重组FVIIa(rFVIIa 90μg/kg iv)，如果鱼精蛋白不可用。在 ICH 下用rFVIIa逆转达那帕罗的效应。 |
戊多糖 | 无推荐。 | 活化PCC(aPCC[FEIBA] 20U/kg iv)。 重组FVIIa(rFVIIa 90μg/kg iv)，如果aPCC禁忌症或用不可用。 |
溶栓药物(纤溶酶原激活剂) | 无推荐。 | 冷沉淀(初始剂量10U iv)用于溶栓药物相关的症状性ICH，如果在24小时内给药。如果有禁忌/不可用，抗纤溶剂(TXA 10-15mg/kg iv超过20分钟或ε-氨基己酸 4-5g iv)。如果纤维蛋白原水平<150mg/dl，则给予额外的冷沉淀。虽然用纤维蛋白原浓缩物替代(如果有的话)可能是合理的，但目前不推荐！ |
抗血小板药物 | 建议在输注血小板前进行血小板功能检测；如果实验室记录的血小板功能在正常范围内或记录血小板抵抗，建议不要输注血小板！ | 去氨加压素(0.4μg/kg iv×1)用于使用阿司匹林/环氧合酶-1或ADP抑制剂的ICH中。 浓缩血小板用于在神经外科干预的情况下，阿司匹林或 ADP 抑制剂相关的 ICH。初始剂量为一个单一供体血小板单采单位。建议在反复输注血小板之前进行血小板检测，只有在持续异常时才重复给药！ |
表2 滑动以查看完整表格
迄今为止，在TBI和中度血小板减少症中使用血小板浓缩物并没有改善结果，并且在自发性ICH之前接受抗血小板治疗的患者中的效果不如标准疗法。最近的一项meta-分析说明，在抗血小板治疗期间输注血小板对死亡率有益的证据不足，因为大多数纳入的研究都是小规模和观察性的。虽然在进行抗血小板治疗的TBI患者中使用浓缩血小板似乎合乎逻辑，但目前的数据仍然没有定论，尚需考虑潜在的危害和风险。
■ 系统凝血疗法
TBI相关凝血功能障碍的治疗方法和一般创伤人群的治疗方法类似。浓缩红细胞(pRBC)仍然是最常见的输血成分，但关于TBI患者的目标血红蛋白水平和输血策略仍有待建立共识。在一系列随机试验中，无论是使用促红细胞生成素还是维持血红蛋白水平>10g/dl都与6个月时神经功能的改善无关，10g/dl相比7g/dl的输血阈值与更高的不良事件发生率相关，包括PHI。总体而言，建议使用限制性红细胞输注策略，除非存在不耐受贫血的临床体征。
新鲜冷冻血浆(FFP)浓缩物复苏可减少实验环境中TBI和失血性休克的脑损伤尺寸和肿胀，并与炎症基因表达的改变有关。在类似的情况下，使用FFP进行复苏可改善对血脑屏障完整性至关重要的蛋白质表达谱。如上所述，血脑屏障的状态代表了影响长期神经系统结果的潜在因素。添加丙戊酸改善了这些特征，很可能继发于与内皮功能相关的关键途径的激活。有趣的是，回顾性临床数据可以证实在损伤后4小时内早期应用FFP对多灶性ICH患者的院内生存有益，但并非对所有iTBI患者如此。最近发表的PAMPer整群随机对照试验的探索性数据显示，即使在调整了多种混杂因素和损伤程度后，接受院前血浆输注的TBI患者的30天生存率和院前GCS评分<8的比率有所提高。然而，在严重TBI患者中经验性使用FFP，或在患有中度凝血功能障碍的TBI患者中单独或与pRBC联合使用FFP与不良反应或较差的功能结果相关。
■ 氨甲环酸
CRASH-3试验显示氨甲环酸(TXA)至少对特定TBI亚组有改善。轻至中度TBI患者在受伤后3小时内给予TXA可显着降低脑损伤相关死亡风险，但严重TBI患者则不然。在一项前瞻性II期试验中评估了早期院外TXA在无休克的中重度TBI中的有效性和安全性，在院前试验中，在怀疑患有中度至重度TBI的参与者中，在受伤后2小时内院外给予TXA并没有改善6个月的神经学结果。同时，对观察性数据的回顾性分析评估了院前TXA对严重TBI的死亡率和功能结果的影响，在控制了混杂因素后，院前接受1gTXA的重度iTBI患者的死亡率增加。TXA的影响似乎仅限于特定的TBI亚组、特定的剂量以及是否存在严重或持续ICH的风险。
■ 目标导向疗法
粘弹性试验(ROTEM®和TEG®)可能优于实时凝血评估。这些检测已被整合到临床指南中，以诊断和指导活动性出血高危患者(包括TBI)的止血治疗。一项试点研究已成功用血栓弹力图指导算法，在以前不了解该技术的中心恢复TBI患者的凝血功能(图5)。在20/32例中完全遵守该算法，并且在采血15分钟内可获得测试结果。当算法推荐特定干预措施时，在决策后30至60分钟和干预后至少10分钟进行第二次采血时，血栓弹力图测试结果显着改善。在最近的iTACTIC试验的一个亚组中，每3名重度TBI患者中就有2名根据粘弹性试验进行治疗，并且在24小时内没有大量输血。该组在90天时的存活率也有所增加。在一项涉及134名需要开颅手术的iTBI患者的前瞻性病例对照研究中，粘弹性试验使凝血管理更加一致，同时改善了血凝块质量，减少了出血进展和神经外科手术的再干预率。
图5
结论
■ TBI后及时和有针对性地处理凝血功能异常是否可以防止继发性脑损伤，包括早期血肿生长，仍然难以捉摸。
■ 在管理TBI的精准医学疗法不断发展的时代，需要注意伤前抗凝药物的使用。
■ 治疗阈值仍然不明确，包括粘弹性试验和常规凝血实验室参数。
邓新雨
复旦大学附属华山医院在读八年制学生，导师胡锦教授。
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