背侧注意网络，也叫视空间注意网络它与默认网络相互拮抗与协调，在执行时间地点人物特性的相关事件中发挥重要作用。研究基于背侧网络与默认网络，试图澄清脑外伤后记忆障碍发生的结构与功能相关神经机制，该研究发表于Brain杂志。
DOI：10.1093/brain/awaa380
PMID：33367761
研究背景
● 记忆障碍是创伤性脑损伤最常见的致残结果之一，并与不良的神经功能结局相关。情景记忆，即记忆过去某个时间地点的特定事件，其在创伤性脑损伤后多表现为受损。然而，在情景记忆受损患者中其损伤程度的差别显著。
● 创伤性脑损伤后的情景记忆功能与内侧颞叶的结构和功能及其与其他边缘系统的沟通有关。记忆过程下的功能网络依赖于白质微结构提供的结构连接，而白质微结构容易受到脑创伤的破坏。脑外伤患者表现出广泛的结构连接损伤，并导致了涉及记忆功能的大脑网络之间交流的中断。脑白质关键区(如穹窿)的结构与联想学习记忆有关，脑白质微结构的差异与脑外伤情景记忆的异质性有关。
● 记忆系统的功能可以通过相继记忆效应范式进行研究。记忆编码受损的神经基础可通过比较记忆和遗忘事件的功能激活衡量。截至目前，超过100项研究在健康成年人中使用了此类方法。采用相继记忆效应范式的分析发现，背侧注意网络的激活则表明编码成功，即包括额下交界区、内侧顶叶内沟、颞中区和颞下皮层的激活。反之，默认网络的激活以及包括上额叶皮层、额极、颞顶叶交界处、后扣带回皮层/楔前叶、前扣带回皮层/腹内侧前额叶皮层在内的区域提示遗忘的发生。
● 脑外伤的情景记忆障碍归因于注意控制能力的受损，这得到了相关功能网络研究的证实。部分研究基于相继记忆效应范式研究了创伤性脑损伤后的记忆网络功能，结果显示与对照组相比，外侧颞叶、左内侧颞叶、左顶叶、额顶叶网络和皮层下区域的过度激活。这些发现被解释为利用了其他支持记忆功能的认知系统的代偿性激活。然而，在患者和对照组之间没有行为差异的情况下很难解释这些效应与记忆缺陷之间的关系。
● 先前研究没有根据损伤程度对脑外伤患者分层，也没有同时考虑结构和功能的影响。为此，我们首次探讨了有与没有情景记忆障碍的脑外伤患者的记忆网络功能，为创伤后情景记忆障碍的神经基础提供更为详细的见解。本研究使用相继记忆效应范式和功能磁共振探讨长期记忆编码的激活模式。我们使用白质纤维素追踪研究情景记忆损伤患者和非损伤者的纤维素束及结构连接体的白质完整性。为此，研究专门试图澄清了以下假设：1）与情景记忆正常的脑外伤患者相比，情景记忆受损的脑外伤患者在编码过程中表现出功能网络的异常激活；2）这些变化在背侧注意网络和默认网络内部是显著的；3）白质损伤程度与情景记忆损伤有关。
研究方法
患者临床特征
● 研究初步纳入48名脑外伤患者。实验范式分析中排除患者13例。因此，35例患者被纳入分析(9名女性，年龄43.20 ± 11.20，范围23-65岁)。所有患者均处于脑外伤后急/慢性期(伤后126.78±158.88月)。损伤原因依次为道路交通事故(54%)、摔倒(23%)、军事爆炸(11%)、袭击(6%)和运动伤害(6%)。患者从创伤性脑损伤专科诊所和军事康复单位招募。根据Mayo分级，所有患者均为中-重度损伤。排除标准:发病前精神或神经疾病；脑外伤既往史；药物或酒精滥用；怀孕或哺乳；或磁共振检查禁忌症。该研究得到了医学伦理委员会批准。所有参与者都根据《赫尔辛基宣言》签署知情同意。
健康对照临床特征
● 16名健康对照(6名女性，年龄38.19±11.99岁)被纳入研究。采用独立对照组(n = 28)进行白质纤维素追踪分析(9名女性，年龄37.01±5.32岁)。对照组排除标准与患者一致。
神经心理评估
● 详细的神经心理测试被用于评估所有参与者的认知功能。使用韦氏记忆量表第三版(WMS-III)的逻辑记忆I和II子测试来评估即时和延迟语言记忆任务。来自《门与人》的人物测试被用来测量联想学习和记忆(及时和延迟)。智力水平采用韦氏成人阅读测验进行评估。非语言推理能力的评估使用韦氏成人智力量表进行评分。使用Delis-Kaplan执行功能的颜色词Stroop测试抑制和集移，并使用Trail - Making测试(表格A和B)进一步评估执行功能。
记忆任务
● 参与者在扫描仪中观看一系列抽象艺术图像，他们被要求对这些图像进行记忆，并被告知稍后会对这些图像进行测试(图1)。图像以6张为一组呈现4秒，每张图像之间固定1秒，每块之间固定20秒。共9个区块，共包含54张不同的图像(每个区块有6张独特的图像)，没有重复图像。在扫描过程中，参与者不需要做出任何回应。功能磁共振扫描后进行进一步的结构采集15分钟后，抽象图像的相继记忆评估在离开扫描仪后立即进行测试。研究人员向参与者展示了108张图片(54张先前浏览过，54张为新增图片)，并要求他们用键盘按下(是/否)来表示他们之前是否浏览过该图片。使用灵敏度指数 (d0) 确定准确性，即是信号检测理论中采取的一种测量方法，它表示响应为“真正命中”而不是“假阳性”的概率。分数越高，代表记忆偏差越大，因此解释了潜在的记忆偏差。
图1 随后的记忆任务范式由扫描仪内编码任务和
扫描仪后识别任务两部分组成
人口及行为数据的统计学分析
● 使用单因素方差分析比较组特征（年龄和受教育年限）、神经心理学评估的表现和相继记忆效应范式的准确性，并使用事后独立双样本t检验评估哪些成对比较为主效应。所有统计分析均在RStudio中进行。使用独立样本t检验比较受伤时的年龄和受伤后的时间间隔。运用卡方检验比较各组间的性别分布情况。
影像资料
● 磁共振数据采用西门子扫描仪的32通道头颅线圈获取。使用 MATLAB Psychophysics 工具箱对实验范式进行编程，并通过 IFIS-SA 系统执行刺激。先采集功能数据后再收集64个非共线方向上的弥散加权数据用于白质纤维素追踪分析。
影像资料分析
● 应用FSL软件进行影像数据分析。患者的弥散数据在组水平与年龄匹配的健康对照进行对比。采用错误发现率对结果进行校正。为了理解功能成像和结构成像结果之间的关系，我们以与任务衍生的功能网络具体相关的白质为目标，以创建底层白质结构的结构连接体。白质网络被构建来表示任务产生的功能网络的结构连接。从结构连接矩阵中提取每个节点之间的各向异性值，量化每个节点之间的连接程度。
研究结果
一. 患者分类与人口统计学特征
● 健康对照组的准确率为72.5%(±8.8)，脑外伤患者的准确率为64.9%(±10.5)。与健康对照相比，脑外伤患者的抽象图像的相继记忆检测真正命中指数显著降低。我们根据d0评分的中位数将患者分为两组，即脑外伤相继记忆良好组(平均准确性= 72.3%)和相继记忆受损组。与健康对照相比，记忆障碍患者的相继记忆明显受损，而非记忆障碍患者的相继记忆受损表现不明显(图2)。表1总结了三组(对照组、相继记忆受损组、相继记忆非受损组)的人口统计资料。各组在性别或年龄方面差异无统计学意义。脑损伤亚组间的受伤年龄、受伤后年数、脑损伤体积、创伤后遗忘持续时间及最小格拉斯哥昏迷评分之间无差异。
图2 组间神经心理测试结果比较
表1 组间基线资料
二.神经心理测试
● 相继记忆受损患者的认知功能普遍受损(表2)。在认知测试中存在显著的组效应，即智力水平 [F(2,47) = 11.03, P < 0.001]、执行速度 [F(2,47) = 9.74, P < 0.001]、执行功能 [F(2, 47) = 6.33, P = 0.004], 语言记忆 [立即: F(2,26) = 7.114, P = 0.003 和延迟: F(2,26) = 11.53, P<0.001], 联想记忆 [立即: F (2,47) = 4.803, P = 0.013 和延迟：F(2,47) = 7.10, P = 0.002] 和视觉空间记忆 [立即：F(2,26) = 15.36, P < 0.001 和延迟：F( 2,26) = 9.11, P = 0.001]均降低。值得注意的是，组间在发病前智力水平无统计学差异[F(2,26) = 2.513，P = 0.09)。
● 这些组效应主要是由相继记忆受损组相对于健康对照组主导(图2)。相继记忆受损患者在智力(P < 0.001)、执行速度(P < 0.001) 、执行功能(P = 0.005) 和语言 [立即(P = 0.003)和延迟（P<0.001）]，联想[立即（P = 0.017）和延迟(P = 0.004)] 和视觉空间记忆 [立即（P < 0.001）和延迟 (P = 0.001)]方面与健康对照相比显著降低。与非相继记忆受损患者相比，相继记忆受损患者的智力（P = 0.005）、执行功能（P = 0.011）、联想记忆[即时（P = 0.017）和延迟 (P = 0.004)] 和视觉空间记忆 [立即 (P < 0.001)和延迟（P = 0.006）]均降低。值得注意的是，与健康对照相比非相继记忆受损患者仅在处理速度方面受损(P = 0.003)。
表2 神经心理学测试结果
三.成功编码时背侧注意网络与默认网络激活
● 在所有参与者的组合中，成功记忆项目(记忆与遗忘作差)显示，双侧额下回、梭状回、上顶叶、顶内沟、外侧枕叶皮层、海马后回和左侧杏仁核的激活更高(图3A，暖色)。这些脑区主要集中在内侧颞叶与背侧注意网络。在后扣带皮层、楔前叶、内侧前额叶皮层、顶下小叶、额上回和右侧额内侧回（图 3A，冷色），这些区域大部分落在默认网络内且在成功记忆期间，其激活减少。
图3 脑网络活动的变化与记忆编码任务的性能有关
四.记忆障碍患者在成功编码中表现出差异激活
● 在比较有和没有情景记忆障碍的脑外伤患者的激活模式时，更高水平的对比（正负激活）揭示了在成功编码期间显着的组间差异（记住-遗忘）。非相继记忆受损患者在右侧楔前叶、右侧顶内沟、左侧颞下回和双侧颞枕梭状皮层、后海马旁回和舌回的激活程度均高于相继记忆受损患者(图3B，暖色)。所有脑外伤患者联合在上述正负激活上均没有表现出与健康对照组不同的激活。
● 为了探索该区域的激活与健康对照组的关系，从而解释创伤性脑损伤患者的这一结果，我们从最大聚类的峰值提取BOLD信号(MNI: 26,-80,44)（非相继记忆受损 vs. 相继记忆受损）。在成功的编码过程中，非相继记忆受损患者显示出比对照组更大的激活趋势[t(30.4) = -1.80, P = 0.08](图3C)，但在不成功的编码中无差异。激活变化在相继记忆受损和对照组之间没有差异，无论成功或不成功的编码。在全脑体素水平上，两组患者都没有表现出与对照组不同的编码模式。
● 在成功编码期间，与非相继记忆受损患者相比，相继记忆受损患者在跨越额上回和中额回的左前额叶皮层的激活变化显着增大（记住-遗忘；图 3B，冷色）。在这个簇的峰值(MNI: -34,52,18)中，在成功编码试验中，相继记忆受损患者的激活程度高于对照组[t(30.5) = -2.05, P = 0.05](图3C)。在不成功的编码试验中，这些患者与对照组没有观察到差异。在这个激活峰值点中，非相继记忆受损患者激活方面与对照组无显著差异。脑激活信号与运动、受教育程度和受伤时间无关。
五.记忆障碍患者脑白质完整性降低
● 接下来，我们研究了脑外伤患者中相继记忆损伤的差异是否与潜在的白质异常有关。体素水平的白质组间对比显示，与非相继记忆受损组相比，相继记忆受损组中的脑外伤患者在包括额枕下束、皮质脊髓束、穹窿及胼胝体在内的区域中各向异性显著降低（图 4A）。为了提供对数据的纤维束水平的描述，我们从体部、膝部和胼胝体压部提取平均各向异性值，从两侧的扣带、皮质脊髓束、额枕下束和下上纵束提取平均各向异性值(图4B)。之所以选择这六条白质束，是因为它们足够大，可以进行稳健的采样，而且相对较小的白质束其不易受部分体积效应的影响。组间比较结果显示各向异性差异具有统计学意义，且组间无交互作用。相继记忆受损组平均全脑各向异性明显低于非相继记忆受损组(P = 0.04)。此外，与健康对照相比，脑外伤组独立地表现出平均全脑各向异性的显着降低（P = 0.001）。
图4 记忆障碍患者脑白质完整性降低
六.记忆障碍患者结构网络连接下降
● 接下来，我们研究了由记忆编码调制的记忆网络中的结构连通性。在成功编码过程中，由激活和失活的记忆网络(编码激活/编码失活)所形成的白质网络中，相继记忆受损患者的结构连通性显著降低。此外，年龄与其无交互作用。
● 相继记忆受损患者的各向异性降低，这支撑了来自编码激活网络的右侧皮层和左脑岛之间的结构连接。在编码失活网络中，相继记忆受损组与非相继记忆受损组相比，右侧伏隔区与右侧缘上回、左侧额叶中尾部、左侧额叶上回、左侧楔前叶、左侧额叶中回之间的结构连通性降低(图5)。
图5 记忆障碍患者结构网络连接下降
七.病灶对结果的影响
● 10例非相继记忆受损和7例相继记忆受损患者存在局灶性病变(图6)。组间对比显示，没有病变与任何显著簇重叠。在3例相继记忆受损和4例非相继记忆受损患者中，其对比的显著群集与病变体素重叠。移除这些受试者后并没有导致相继记忆受损患者中激活簇的减少。
图6 病灶对结果的影响
讨论
● 情景记忆障碍在创伤性脑损伤后十分常见，但其神经基础尚不清楚。我们的研究结果首次表明，与记忆功能正常的患者相比，情景记忆受损的患者在成功的编码过程中表现出记忆网络的异常激活。研究结果为创伤性脑损伤型情景记忆损伤的机制提供了新的见解。背侧注意网络内关键节点的异常激活和编码期间调节默认网络活动的区域可预测恢复情况。在记忆障碍患者中，我们证明了编码过程中激活的功能网络与潜在的结构异常之间的关系，并表明编码失败可能是由于注意力控制缺失所致。
● 成功的记忆编码通常与一系列大脑区域的激活有关，包括背侧注意网络和内侧颞叶的广泛区域。相反，情景记忆障碍与默认网络区域更大的激活有关。我们在所有参与者中得出的结果在很大程度上与这些发现一致，并表明激活背侧注意网络和抑制默认网络是成功编码所必需的。
● 背侧注意网络的激活被认为是定向注意力产生的关键。右侧顶内沟是背侧注意网络中的核心脑区，因为它参与了目标导向的“自上而下”注意力的调节。顶内沟的激活与编码的成功有关。在右侧顶内沟，记忆表现良好的患者比受损的患者表现出更大的激活。这可能是背侧注意网络区域代偿的结果，它改善了认知功能，特别是注意力控制，而相继记忆受损患者则不能利用这一机制。先前的研究表明，在与对照组没有行为差异的情况下，创伤性脑损伤患者在字母编码期间的一系列大脑区域存在过度激活。这些结果很难解释，因为不同刺激编码条件之间存在差异(例如图片和文字)及创伤性脑损伤组缺乏行为缺陷意味着观察到的激活增加与认知表现无关。在这里，对有记忆障碍和没有记忆障碍的患者的直接比较阐明了这些区域在记忆编码过程中激活增加可能是代偿性的。
● 此外，我们发现在伴有情景记忆障碍的患者中，双侧后海马旁回的激活降低。在成功的编码过程中，这一区域一直与激活增加有关。后海马旁回是默认网络的关键节点，被认为是连接内侧颞叶记忆系统和默认网络的皮层节点的枢纽。内侧颞叶和默认网络之间的功能连接与记忆编码有关，我们之前的研究表明，创伤后失忆症患者后海马旁回与默认网络之间存在异常的功能连接。在这里，我们提供了进一步的证据，证明后海马旁回功能异常是脑外伤后记忆功能的重要决定因素。
● 记忆障碍与左侧前额叶皮层活动增加有关。有许多潜在的原因解释其在记忆障碍患者中激活增加。该区域被认为参与了内部心理状态的加工和神游，以及大脑休息状态和任务处理状态之间的过渡。一种假设是，这一区域的激活程度增高，因为那些在思考徘徊或内心集中注意力的患者表现出较差的记忆编码。前额叶皮层被认为对默认网络施加自上而下的抑制控制，以促进目标导向行为，一旦该模式被破坏则会出现拖延或走神。
● 另一种解释是，在试图进行记忆编码时，活动增加是对更大认知负荷的一种补偿反应。与健康老龄化相关的记忆障碍研究发现，老年人前额叶招募增加。研究结果表明，前额叶-内侧颞叶的连接在衰老过程中发生改变，有人认为，老年人前额叶的“过度激活”可能反映了内侧颞叶系统功能障碍的功能补偿。我们发现患有相继记忆受损的患者前额叶皮层激活增加，这可能反映了健康老龄化相关研究中所描述的代偿现象。
● 与这一补偿假设一致的是，从前额叶簇的峰值提取的血氧依赖信号的变化方向。在随后记忆表现正常的创伤性脑损伤患者中，信号变化的方向与对照组相同，推测这种“额外的”抑制是没有明显记忆障碍的创伤性脑损伤患者成功编码所必需的。然而，在记忆受损的脑外伤患者中，信号改变的方向相反，这表明记忆障碍患者的编码可能通过补充额外资源或功能重组而发生根本改变。脑损伤后功能网络的重组可能与认知变化有关。因此，在记忆功能相关的网络中的功能重组或许可以解释此类异常激活模式。
● 相继记忆受损与白质微结构完整性降低有关。与此发现一致的是，先前研究表明，成功的学习与额枕束和丘脑辐射中的各向异性值增高有关。我们小组先前研究表明，穹窿白质完整性降低与联想学习和记忆受损之间存在联系，也与目前结构连通性降低和认知障碍的发现相一致。结合我们的功能成像发现，这表明记忆编码过程中正常的功能激活依赖于白质结构的完整性。
● 为了进一步探索这一假说，我们研究了功能编码网络的白质结构，发现与记忆损伤相关的编码激活和编码失活网络的连通性显著降低。用来定义这些结构网络的束状图代表了脑灰质区域之间的连接，尽管这些结构网络并不代表传统的解剖束状图，但它们确实允许对结构网络和功能网络之间的关系进行更详细的解释。在支撑左侧楔前叶和额中回(默认网络内的核心节点)之间连接的白质中发现了最强的效应。在健康认知中，楔前叶与默认网络和额顶叶网络相互作用，参与不同的认知模式。连接默认网络关键中枢与前额叶皮层的异常结构连接与执行控制有关，在这种情况下，受损记忆功能的异常激活，表明了一种潜在的机制，通过这种结构损伤支持认知缺陷的存在。我们之前表明，在脑外伤患者中默认网络可预测持续注意力损害的可变性，这与当前的研究结果一致。此外，在编码失活网络中，所有白质微观结构完整性显著降低的连接区域，都存在与编码激活网络重叠的连接。这表明，不仅编码失活网络内部的通信而且编码激活和失活网络之间的通信与脑外伤记忆受损有关。这一证据与记忆障碍是一致的，且是基于白质微结构受损的结果。
结论
本研究深入探讨了脑外伤记忆障碍患者的结构与功能网络的改变。作者认为，与记忆表现正常的脑外伤患者相比，记忆受损的患者表现出脑结构与功能的异常。此外，在记忆编码过程中，功能网络的异常激活与这些网络的底层结构连接的破坏密切相关。
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