该研究来自天坛医院王拥军团队
发表于Neurological Research杂志
DOI: 10.1080/01616412.2021.1980842
PMID：34559025
研究背景
● 全球疾病负担研究表明，中风是全球死亡和残疾的主要原因。流调结果显示，东亚尤其是中国的卒中发生率最高。脑出血(ICH)在中国的发病率和死亡率均高于缺血性卒中(IS)。脑出血患者较差的神经功能预后，对家庭及社会造成了严重的经济负担。然而，关于脑出血事件的预防、干预及预后有待进一步深入关注与研究。C-反应蛋白(CRP)被发现是多种疾病的潜在炎症标志物。先前研究表明高CRP水平与较高的IS发生率及其严重程度相关。与IS类似，ICH的形成与进展同样伴随着炎症级联反应。然而，截止目前，CRP与ICH的关系尚无统一证据。因此，本研究旨在澄清CRP水平与脑出血严重程度及预后的关系。
研究方法
研究设计和人群
● 中国卒中中心联盟是一个以医院为主体的、多中心的、自愿的医学联盟。2015年8月至2019年7月，1,476家医院的1,006,798名患者参与了此项研究。入组患者的纳入标准如下：1）年龄＞18岁；2）初步诊断为急性卒中，且经脑影像证实为IS或短暂性脑缺血发作或脑出血或蛛网膜下腔出血；3）发病后7天内入院；4）患者直接或通过急诊入院。脑静脉窦血栓或非脑血管疾病患者被排除在外。
● 在1,006,798名患者中，有85,705名患者（8.51%）为急性ICH。我们的研究中选择了报告有CRP数据的患者13,968例，并排除了4,379名有中风病史的患者。最终，本研究纳入ICH患者9,589例。
CRP水平及其他实验室指标
● 患者入院时常规采集血液样本，并离心保存。CRP浓度于每家医院的实验室通过免疫比浊法进行测定。参考疾控中心及美国心脏协会标准，将CRP水平分为三组：CRP ≤3 mg/l、CRP = 3-10 mg/l 和 CRP >10 mg/l。其他实验室指标包括空腹血糖 (FBG)、血红蛋白 A1c (HbA1c)、总胆固醇 (TC)、甘油三酯 (TG)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)。
ICH患者的流调与临床资料
● 患者人口统计学资料、病史、住院期间并发症和出院情况均由当地主治医生收集上传至数据收集和管理平台。所有疾病的定义和评分均由系统进行标准化且由专业人员进行审查。NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）和 GCS（格拉斯哥昏迷评分）评分也由对应医院的专业神经科医生于患者到达医院后进行评估。NIHSS评分≥15或GCS ≤12被定义为严重卒中，并在本研究中与轻度卒中组进行比较。
统计分析
● 采用SAS软件进行数据分析。连续变量均经过正态性检验，由于样本量较大，结果均呈正态分布。描述性统计包括连续变量的平均值与标准差及分类变量的百分比。卡方检验用于分类变量的组间比较，方差分析用于连续变量的组间对比。采用Logistic回归分析CRP水平与临床结局的关系。P < 0.05表示拒绝零假设。
研究结果
● 在9,589名患者的研究人群中，有6,086名（63.5%）男性和3,503名（36.5%）女性。所有患者均为亚洲人，其中大部分为汉族人群（n = 9,048）。有4184 (43.6%)、3182 (33.2%) 和 2223 (23.2%)例患者分别被分配至CRP ≤3、3-10 mg/l和CRP ≥10 mg/l亚组。患者的基线特征见表1。CRP水平较高的患者中男性比例较大、年龄较大、文化程度低、收入偏低、吸烟习惯比例较高。FBG、HbA1c和血脂浓度随CRP水平升高而增加（P <0.05）。此外，组间其他特征、检测结果及并发症无显着差异或分布规律（表1）。
表1 纳入患者基线特征
● 接下来，我们比较了不同CRP水平所对应的并发症和出院时的住院病程。正如表2所示，随着CRP水平从≤3升高到3-10和>10mg，血肿清除、住院期间ICH复发、脑积水、肺炎、吞咽功能不良和深静脉血栓形成的发生率越发增高(P < 0.05)。此外，CRP浓度较高的患者住院时间较长，住院费用较高，这些患者的常规处置率较低，表明其发生ICH后疗效不佳。
表2 不同CRP水平与脑出血共病及相关指标的关系
● 第三步，我们分析了ICH严重程度与CRP水平之间的关系。CRP 3-10 mg/l组，NIHSS评分明显高于CRP≤3 mg/l组，GCS评分明显低于CRP≤3 mg/l组。CRP>10 mg/l组NIHSS评分明显高CRP 3-10与CRP≤3 mg/l组，GCS评分明显低于CRP 3-10 和CRP≤3 mg/l组。住院死亡率，CRP>10 mg/l组为2.7%，CRP 3-10 mg/l组为1.8%，CRP≤3 mg/l组为1.3%，其中CRP>10 mg/l组死亡率最高，CRP <3 mg/l组最低（表 3）。
表3 CRP水平与脑出血严重程度分析
● Logistic回归分析显示，高CRP水平是ICH严重程度的独立危险因素，CRP 3-10mg/l组[OR (95%CI) = 1.15 (1.04-1.27)，P = 0.0054]；CRP >10 mg/l组[1.62 (1.44–1.81), P < 0.0001]；此外，CRP >10 mg/l组的院内死亡风险为[2.20 (1.52–3.19), P < 0.0001]。调整性别、年龄和其他相关卒中危险因素后，差异仍显著，CRP 3-10mg/l组[1.14 (1.04–1.26), P = 0.0076]；CRP >10 mg/l组[1.64 ( 1.46–1.84), P < 0.0001]；此外，CRP >10 mg/l组的院内死亡风险为[2.03 (1.39-2.95), P = 0.0002]（表 4）。
表4 CRP水平与脑出血严重程度及院内死亡率的关系
讨论
● 目前的研究表明，高CRP水平与ICH的严重程度、住院期间更复杂的疾病以及更高的院内死亡率独立相关。这些结果表明，在ICH患者中，高CRP浓度在ICH急性期的不良病理生理改变中起作用。
● CRP作为急性和慢性炎症指标，可促进大多数心血管疾病的血管损伤。既往研究报道，CRP水平升高与缺血性卒中、颅内动脉狭窄、蛛网膜下腔出血和急性冠状动脉疾病的不良预后相关，而对于CRP在ICH中的作用仍存在争议。Mario和他的同事发现，在ICH发作后48至72小时，血浆CRP显着增加。Lopponen的研究认为，入院CRP升高是ICH后不良预后的独立预测因素。来自Di的研究表明，CRP >10 mg/l可独立预测早期血肿增大和早期神经功能恶化。然而，来自荟萃分析的结果认为，升高的CRP水平对出血性中风没有显著影响。Bernstein发现不同CRP水平和ICH死亡率之间无显着关联。此外，我们之前基于中国人群的研究发现，ICH的发生与CRP水平升高之间没有显著关系。
● 由于我们的研究是一项多中心研究，包括了近10,000名ICH患者，并且没有对研究组进行其他干预。因此，结果相对先前研究更能真实地反映此种关系。在我们的研究中，我们使用入院时的NIHSS和GCS来评估ICH的严重程度，并以院内死亡率作为最差结局指标。我们发现随着CRP水平升高，NIHSS增加、GCS降低。CRP浓度较高的患者往往伴有更严重的ICH和更高的院内死亡率。此外，住院期间并发症，如血肿清除、脑出血复发、脑积水、肺炎、吞咽功能障碍、住院时间和住院费用等，都随着CRP水平升高而增加，这也是脑出血严重程度的间接证据。
● CRP在卒中，尤其是ICH中的生理作用尚不清楚。CRP是机体炎症、感染或损伤后肝脏产生的一种急性反应蛋白。当脑血管破裂血液泄漏至周围的脑组织中时，则ICH形成。血肿激活系列炎症细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，从而诱发炎症反应。急性炎症反应可在ICH后数分钟内发生，然后由于对血肿的生理和病理反应而引发全身炎症反应。ICH患者与原发性损伤后的缺血性卒中患者在继发性损伤中的炎症反应通路过程相似。在二次损伤过程中，小胶质细胞被激活，一些血液来源的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素-1β被释放。CRP受这些相关细胞因子表达的影响和调节。炎症通路与细胞毒性、兴奋性毒性和氧化通路一起，在脑水肿、组织损伤、血脑屏障破坏、大量脑细胞死亡和其他病理生理的发展中起重要作用。所有这些过程均介导了ICH的不良结果。
● ICH后的并发症总是预示着更糟糕的结果。我们发现高CRP水平与ICH并发症有关。脑出血急性期需急诊手术的患者，表明巨大或不断增大的血肿，影响了意识且随时危及生命。这些患者的预后通常比接受保守治疗的患者差，且CRP水平也较高。很少有研究关注ICH复发，既往研究表明，高CRP与脑卒中高复发率相关，控制CRP水平可降低缺血性脑卒中复发。我们发现CRP水平也与住院期间急性期ICH的复发有关。我们还收集了与医疗质量相关的信息，结果表明，高CRP水平患者住院时间较长同时伴随着较高的医疗花费。这与其他研究类似，这表明高CRP水平的ICH患者往往预后不佳。
结论
研究表明，高CRP水平与ICH的严重程度、住院期间更复杂的共病以及更高的院内死亡率独立相关。这些结果提示急性ICH患者，高CRP水平可能在ICH发病后的病理生理发展中起作用。
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