翻译/总结：席绍松
正文：续昨日推送。。。。。。
评估慢性/亚急性缺血性脑卒中无创迷走神经刺激的安全性和有效性的临床试验
在我们的综述中，我们发现4项研究和1例报告调查了nVNS对卒中后上肢运动功能、感觉功能和睡眠障碍的影响。其中4项研究包括慢性脑卒中患者，只有一项研究纳入了亚急性缺血性脑卒中患者。下面，我们针对nVNS的主要功能改善、参数、副作用及未来在脑卒中临床研究中的发展方向进行了总结。此外，一些最近完成和正在进行的临床研究集中在nVNS对卒中的安全性和效果方面。特别是一些研究集中在急性或亚急性卒中。除了通常用于结果评估的量表外，一些研究还使用了有助于量化结果的仪器和程序(MRI、CT灌注、肌电图或与计算机显示器耦合的力)。这些发现应该有助于我们更好地了解nVNS的有效性、不良影响、理想的设置，以及nVNS如何影响卒中。
无创迷走神经刺激结合康复治疗可改善慢性脑卒中患者上肢功能
通常认为上肢损伤是脑卒中的结果之一，对生活质量影响深远，但该治疗的临床应用可能要到脑卒中后才容易看到。有研究表明iVNS配合康复治疗可显著改善大鼠缺血出血模型的前肢力量和速度。临床研究表明，VNS配对康复可改善慢性卒中患者的运动功能。卒中患者iVNS后Fugl-Meyer 上肢运动功能测试（FMA-UE）评分明显高于未接受iVNS的单纯康复患者。在Wolf运动功能测试(在功能和时间方面)、Box-Block测试（BBT）和九孔柱测试中也观察到了显著的改进。在接受nVNS治疗的脑卒中患者中也有类似的结果。Redgrave J.N.等人进行了taVNS结合卒中后18个疗程(1小时/疗程)上肢康复的试点研究，显示运动功能有所改善。Redgrave和Baig通过治疗师进行康复训练，而Capone等人曾报道taVNS结合机器人辅助康复可能能够促进手臂功能的轻微改善，并促进卒中康复的长期受益。
运动耳廓迷走神经刺激(MAAVNS)被设计为参数问题的闭环解决方案。它通过在目标明确的运动任务中使用500秒25赫兹的脉冲，将taVNS与运动活动相结合。它已被证明是一种有效的神经康复工具，在早期研究中已显示出帮助新生儿学习运动技能的希望。它正在进一步探索，以促进成人卒中康复。因此，nVNS的持续发展可能从根本上改变这一领域，并可能消除许多患者群体的手术障碍。
无创迷走神经刺激促进慢性卒中后的感觉恢复
有感觉障碍的卒中幸存者恢复功能的可能性较小。一项长期随访研究发现，iVNS结合触觉治疗改善了一名患有左手和手臂严重感觉衰退的男性的感觉功能。这可能与整个大脑的神经可塑性增加有关。根据研究，作者推测VNS结合感觉刺激可作为促进慢性脑卒中患者神经可塑性和感觉恢复的替代方法。然而，这只是基于一个案例研究。之后，Baig等人报道了taVNS配合重复运动任务练习对慢性脑卒中患者队列感觉恢复的影响。给予12名缺血3个月后仍有上肢无力的参与者超过6周平均18个疗程(1小时/疗程)的治疗。重复功能臂运动结合taVNS（最大强度为300次）。采用UFM (Upper Limb Fugl-Meyer)量表评估基线和干预后上肢轻触和本体感觉。11名基线感觉障碍的参与者中有7人(64%)在干预后恢复了一些感觉。运动功能改善最大的患者UFM感觉增加最多。
受试者本体感觉的改善有可能是通过taVNS促进上肢任务实现的力量和活动范围的改善。由于关节活动范围的增加，可能是患肢增加的感觉反馈提高了皮质感觉网络的神经可塑性。结合运动功能改善和感觉反馈之间的相关性，可以假设运动和感觉恢复是相互增强的正反馈循环。
无创迷走神经刺激治疗慢性卒中后失眠
脑卒中后失眠(PSI)是脑血管病患者的常见病。约37%-59%的卒中患者主诉失眠。研究表明，失眠还与心脑血管疾病发病率的增加以及卒中预后的降低有关。taVNS治疗抑郁症伴失眠和原发性失眠已被证明是有效的。Zhao B.等人的一份病例报告检测了taVNS在PSI患者中的有效性和神经机制。taVNS 4周前后行BOLD-fMRI检查显示，4周的taVNS强化治疗显著改善了失眠症状，将入睡时间缩短至30 min以下，延长睡眠时间至7 h，治疗3个月后仍观察疗效，PSQI得分从13分下降到8分。
根据基底神经节与额叶和丘脑的联系，纹状体和丘脑的功能连接减少可能提示情绪回路紊乱。taVNS治疗后，皮层扣带后回和与情绪相关的基底神经节区域的功能连接增强。本案例研究证明taVNS疗法可能为PSI患者的治疗提供一种新的、便携的、自我管理的、安全的技术。
评估亚急性缺血性脑卒中无创迷走神经刺激的安全性和有效性的临床试验
研究人员最近发表了一项随机试点研究，探讨taVNS治疗亚急性缺血性脑卒中的安全性和有效性。本研究纳入了21例急性或亚急性期(发病后0.5 - 3个月)的卒中患者。在试验终点，taVNS组的FMAU、FIM和WMFT评分比假taVNS组有更大的改善。此外，taVNS组在第4周和第12周FMAU评分的改善明显高于假taVNS组。只有1例不良事件与耳廓皮肤电极接触有关。本研究证实taVNS对亚急性脑卒中患者上肢运动功能的康复有较好的作用。由于nVNS相对较小的治疗窗口，它可以很容易地在卒中早期非医院环境下应用，因此可能能够减少缺血性脑损伤。
无创迷走神经刺激的副作用
研究表明，nVNS安全且耐受性良好，不良事件非常少见。Redgrave J.等人发表了一篇关于taVNS安全性和耐受性的系统综述。刺激部位周围的瘙痒和发红(16.7%)是常见的副作用，以及该区域的刺痛和疼痛。1%的研究参与者发现了一些不太常见的副作用，包括恶心和呕吐，头痛, 颜面下垂, 眩晕, 声音嘶哑.
此外，由于迷走神经对心脏活动的影响，研究人员在nVNS过程中密切监测心率和血压，以检测任何潜在的心血管危害。HR和收缩压(SBP)前无显著差异。所有心血管参数在整个治疗过程中没有显著变化。根据Redgrave J.等人的系统回顾分析，1322名参与者中有7名报告了心脏副作用，如心悸、心律失常、心动过缓和低血压。Steyn等人发现，nVNS后，4名哮喘参与者的平均心率从每分钟106次下降到85次。然而，所有参与者在手术后都没有出现任何症状。一名男性志愿者在接受双侧耳蜗taVNS (2-100 Hz，脉宽0.2 ms)以及疼痛刺激后出现了症状性心动过缓和低血压。Kreuzer等人在对taVNS心脏安全性的回顾性评估中报道了2例心律失常(左束支传导阻滞和窦性心律失常)。目前还没有研究刺激参数或剂量与副作用发生率之间的关系，这应该是该领域未来研究的优先事项，而且对副作用和刺激参数的明确文档记录是观察任何趋势的关键。
刺激参数
对于VNS来说，设置最佳的刺激参数对临床疗效有很大的影响。Morrison等人发现刺激强度会影响运动皮层的可塑性。许多因素，如刺激部位和侧部、电极和波形配置、连续刺激或脉冲同步刺激、滴定方案、电流幅度和频率、刺激开关时间等都会影响VNS的临床疗效。Helmstaedter等人认为，刺激参数的效应器以及由此产生的VNS认知效应方向似乎受到刺激参数的高度约束。VNS治疗的时间和数量在最大化其治疗效益方面也发挥着至关重要的作用。
由于已经对不同临床条件和不同刺激参数的参与者进行了研究，很难确定任何特定疾病的理想刺激位点。尽管缺乏对理想参数的共识，nVNS研究人员进行了人体临床试验，使用的参数与那些在颈椎植入VNS类似物中使用的参数相似。
以下是几项关于nVNS具体刺激参数的研究(表3)。大多数研究以迷走神经左耳支为刺激部位，只有1例报道选择了迷走神经双耳支进行刺激。据研究人员称，由于通向心脏的迷走神经纤维应该来自右侧，因此只有刺激左耳来降低心脏副作用的风险。在这些研究中通常使用20或25赫兹的频率。通常的做法是根据受试者的敏感性或刚好低于他们的疼痛阈值。研究逐渐将刺激强度提高0.1 mA，直到参与者报告的最高水平。刺激强度在0.5 ~ 6 mA之间。另一项研究将刺激强度调整到高于检测阈值和低于疼痛阈值的水平。该范围与其他疾病报告的相似，刺激幅度变化范围很广[从0.5 mA到12 mA]。由于电极和组织阻抗的显著影响和精确放置的需要，尽管报道了电机的电流值，但传递到组织的能量的振幅或数量也是未知的。此外，刺激电极的电化学作用毫无疑问会对参与者的最大电流容限有显著影响。
结论及未来发展方向
本文总结了目前无创迷走神经刺激治疗脑卒中的动物和临床研究进展，重点阐述了无创迷走神经刺激治疗脑卒中的效果、机制、刺激参数、部位和副作用。
神经科学的发展导致了一种新的干预类型，即神经调节治疗，以神经系统为目标，以达到治疗效果。一些研究表明，nVNS影响相同的大脑区域，并产生与iVNS相似的治疗效果。由于nVNS是无创的，它在基础、临床和转化研究中一直受到特别的关注，因为它的获益堪比iVNS，而且易于使用，副作用少，此外，它还更容易获取。迷走神经的耳支和颈支是最常见的nVNS的靶点。
随着nVNS作为一种有前景的脑卒中治疗方法的不断出现，仍有很多工作要做，大量的文献有待完善。已有多项研究证实了nVNS对脑卒中康复的作用，但目前的研究多集中在上肢功能方面，未来的研究还需关注脑卒中后认知障碍、吞咽困难、失语、肠功能障碍等其他功能的改善。缺乏大样本的随机对照试验研究，因此，没有强有力的证据证明nVNS在卒中康复中的作用。
康复效果在卒中中得到了证实。所描述的大多数方法的参数和方案差异很大，因此没有明确的证据表明应用nVNS的最佳位点或刺激参数能提供最大的治疗效益。随着nVNS研究的增多，我们需要立足历史背景的角度，进一步优化参数空间。此外，还应分析研究结果，以确定治疗频率、每天剂量数和治疗耐受程度。
nVNS发挥治疗作用的确切机制尚不清楚。我们需要进一步研究nVNS的力学基础，以促进我们未来的研究。如果要充分发挥其作为一种非侵入性和临床相关治疗的潜力，就必须进行系统的研究来揭示nVNS的确切作用机制和理想的刺激方式。未来的研究不应受到过去关于nVNS对神经激活和功能影响的假设的限制。大多数研究的样本很小，有些研究只有一个参与者。这使得很难确定这些发现或提出的途径是否可以推广。为了避免产生偏颇或极端结果的风险，有必要进行大样本的研究。为了减少试验过程中的主观偏差，需要进一步采用结合了电生理和影像学评估的标准nVNS刺激方法，并设计出更有效的脑卒中康复策略。
联系客服
