前言
颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）是全球范围内最常见的卒中病因之一，与很高的发病率和死亡率相关。在一些国家地区，如东南亚，ICAS 病因约占所有缺血性卒中患者的一半，在某些人群中卒中复发风险在 1 年时可达 20%。此外，ICAS 与阿尔茨海默病风险增加有关，这为充分预防和治疗 ICAS 提供了额外的必要条件。
即使采用积极的药物管理，ICAS 患者卒中复发的风险仍然很高。我们对抗血小板治疗在预防 ICAS 相关卒中的作用理解在过去几年中有所提高，但在抗血小板药物的剂量、持续时间和联合方面仍然存在问题。在这篇综述中，我们旨在讨论 ICAS 流行病学和病理生理学的最新见解、新的诊断成像模式以及 ICAS 患者的最新内科和外科治疗方案，这些都是基于证据强度提出的。我们还将讨论包括降低与 ICAS 相关的风险的等该领域的未来方向。流行病学
ICAS 的患病率取决于研究人群的特征和使用的诊断方法（表 1）。基于医院的研究样本表明亚洲国家的 ICAS 患病率最高（9~65%），其次是巴西（39%），然后是欧洲和美国（10~16%）。以有症状 ICAS 患者为重点的研究表明，ICAS 的患病率（62~69%）高于以无症状 ICAS 患者为重点的研究（6~13%）。据报道，ICAS 的最低患病率是在未选择的成年人群中（6~9%）。在中国和韩国的研究中，高达 20% 的 ICAS 患者同时存在颈动脉狭窄，这一比例高于其他地区报道的情况。非白种人的ICAS 相关卒中负担在调整持续时间和控制血管风险后，与白人的差异有所减弱，但仍然很高。表1 ICAS在不同研究样本和国家中的流行率
在各种研究中，ICAS与年龄有关;然而考虑到与ICAS脑卒中相关的终身卒中和痴呆风险，ICAS脑卒中在年轻人群中的发病率更令人担忧。动脉粥样硬化并不是颅内大动脉狭窄的唯一原因，中年暴露于血管危险因素在年轻ICAS患者中起着重要作用。事实上，与 ICAS 相关的卒中患者比其他原因的卒中患者更年轻。因此，在整个生命周期中及时发现和治疗血管危险因素是预防未来 ICAS 相关发病率和死亡率的最佳时机。可改变的血管危险因素，如高血压、糖尿病、高胆固醇血症和吸烟与 ICAS 相关。有血管危险因素控制的患者ICAS和卒中复发率低于无血管危险因素控制的患者。考虑到ICAS患者卒中复发和其他血管事件风险的降低有最强的相关性，应提倡体育锻炼。狭窄的严重程度是有症状或无症状 ICAS 患者卒中发生率的最佳预测指标之一（表 2）。然而，有症状的卒中复发率高于无症状的个体，尤其是血管危险因素控制不佳的个体。同样，ICAS也与患痴呆症和阿尔茨海默病的风险增加有关;这种关联与卒中无关。于ICAS是否是痴呆的病因，还是与严重血管疾病同时发生，目前还不完全清楚。然而，很明显，降低卒中发病率和对血管危险因素（如高血压）进行积极的药物管理可以降低痴呆的风险。在一项基于人群的大型研究中，大脑前动脉（使用高分辨率动脉壁 MRI 定义）的 ICAS 与痴呆风险增加有关。在同一项研究中，ICAS 严重程度的标志物-例如狭窄超过 50% 或多动脉受累也与痴呆风险较高有关，但与脑淀粉样蛋白沉积无关。需要更多的研究来了解 ICAS 特异性治疗是否可以在预防认知能力下降和痴呆方面发挥作用。
胆固醇在动脉壁沉积是 ICAS 的核心病理生理过程（图 1）。动脉粥样硬化的自然史主要是从冠状动脉推断的，并假定动脉粥样硬化的严重程度呈线性进展。在病程早期，内膜增厚，泡沫细胞浸润内膜，随后出现病理性内膜增厚，最终形成核心坏死的动脉粥样硬化。在冠状动脉中，由于动脉粥样硬化斑块的增长而引起的腔体撞击最初可以通过代偿性向外重构来预防，这可以导致缺血而没有严重狭窄的血管。然而，ICAS 狭窄的严重程度与卒中风险之间的强关联性反对狭窄下斑块破裂是卒中常见病理生理学的重要因素。脑动脉的尸检研究表明，任何程度的内膜增厚都会发生管腔的成比例收缩。与冠状动脉相比，横截面外膜间直径超过 3·7 mm 的颅内动脉似乎表现出最小的代偿性向外重塑（40% 冠状动脉vs 6% 颅内动脉）。使用高分辨率颅内动脉壁成像的体内研究也显示了 ICAS 外向重塑频率的混合结果，ICAS 动脉重塑是继续研究的重要领域。了解脑动脉重塑的表型变异可以提供生物学见解，为未来的治疗提供信息。图1颅内动脉粥样硬化和狭窄的组织实例
A)脂质核定义动脉粥样硬化(蓝色点状区域内;小天狼星红染色)。脂质核心或动脉粥样硬化被纤维帽(黄色条)与腔隔开;传统上认为偏心内膜增厚与动脉粥样硬化有关。(B)在同一个体中，同心内膜增厚伴粥样硬化(蓝色点状区域内)可与偏心内膜假腔共存。(C) 动脉粥样硬化可通过严重缩小管腔大小（蓝色箭头；苏木精和伊红染色）而导致卒中，斑块内出血（箭头内）可进一步导致狭窄。(D)(D) 即使在管腔狭窄小于 50% 的动脉中，动脉粥样硬化斑块破裂也更常见于薄纤维帽（放大区域显示纤维帽 <100 μm 的绿色；苏木精和伊红染色）。斑块破裂可使内皮下血栓形成物质暴露于血液中，这可引发原位血栓形成和闭塞或动脉到动脉远端栓塞。病理性内膜增厚，胆固醇沉积不明显，管腔狭窄最小，可侵入穿透动脉的管腔，导致腔隙性卒中，这不是小动脉疾病本身造成的。E)内膜增厚，胶原蛋白丢失，与纤维化区交替出现，但没有胆固醇晶体。放大区显示穿支动脉腔被内膜增厚包围(箭头;三色的染色);像内膜增厚这样的卒中机制被称为分支闭塞(或动脉粥样硬化)疾病。我们更倾向于使用“闭塞性”而不是“动脉粥样硬化”，因为在某些情况下，如图示，胆固醇沉积极少或不存在。（F）非动脉粥样硬化性内膜增厚也会减小管腔大小，导致狭窄(黄色条表示外膜，蓝色条表示中膜，绿色条表示内膜)。(F和G)内膜用绿线包围。内膜增厚常呈同心圆状。(G)黄色箭头指向剩余管腔面积。(H)动脉栓塞合并血栓再通可引起管腔狭窄，影像学上与动脉粥样硬化性狭窄难以区分(蓝色箭头指管腔，黄色箭头表示有穿支动脉分支)。ICAS引起卒中的机制包括斑块破裂和原位血栓形成，可产生动脉-动脉栓塞或动脉闭塞;稳定但高度狭窄的斑块导致的血流动力学损害;由于穿支动脉(如豆纹动脉或脑桥穿支动脉)开口内膜撞击引起的分支闭塞性疾病，类似腔隙性中风;或者这些机制的组合(图1和2)。事实上，与没有这些特征的患者相比，提示斑块易损性的血流动力学损伤和多梗死模式与卒中复发风险更高相关。ICAS患者初始卒中的机制并不一定能预测卒中复发是否由同一机制引起。
图 2：颅内动脉粥样硬化疾病的影像学示例。
病例1 (A-C)表现为弥漫性后(A)和前(B)动脉狭窄和急性小脑卒中(C)。在缺乏争议性栓塞机制的情况下，卒中最可能的原因是动脉粥样硬化近端狭窄引起的动脉-动脉栓塞。病例 2 (D-F) 显示 双侧M1 段狭窄，左侧比右侧 (D) 更严重，远端低灌注 (E) 和远端或分水岭卒中可能由血流动力学损伤引起。绿色代表低灌注区域。病例 3 (G-H) 显示双侧 M1 段狭窄 (G) 和右侧壳核 (H) 腔隙性卒中的证据，可能由分支闭塞性疾病引起。案例 4 (I) 显示了高分辨率颅内动脉壁成像的示例，可以对动脉壁区域进行可视化和量化，由外膜外缘（绿线）和内膜腔侧（红线）表示；评估可能提示动脉狭窄的根本原因的内膜增厚模式。
诊断
在临床环境中，根据临床背景和影像学特征，ICAS 与其他导致管腔狭窄的动脉疾病，如非动脉粥样硬化性动脉硬化、烟雾病、动脉夹层、栓塞再通或炎性血管病不同。动脉粥样硬化是一种胆固醇介导的动脉疾病，通过病理切片中存在动脉粥样硬化来诊断（图 1），但在活体患者中，无法获得病理标本。用于识别 ICAS 的诊断方法包括常规脑血管造影、磁共振血管造影 (MRA)、CT 血管造影 (CTA)、经颅多普勒超声 (TCD) 和高分辨率 MRI。对于检测 50-99% 的狭窄，使用常规血管造影、TCD 和 MRA 时间飞跃法建立与高阴性预测值 (86-91%) 但低阳性预测值 (36-59%) 相关。CTA 对 ICAS 的检测比 MRA时间飞跃法具有更高的敏感性和特异性，已经成为美国诊断 ICAS 的首选方法。基于 MRI 的高分辨率成像可以显示颅内动脉壁（图 2）。这些成像技术的增量使用可能有助于识别可能需要不同治疗的不同成像表型。提示动脉粥样硬化的动脉壁特征包括偏心的动脉壁和 T1 加权脂肪抑制图像上富含脂质的坏死核心的证据。通常认为狭窄病变周围的造影增强是易损斑块或炎症的表现，但准确理解这种增强的意义还需要病理验证。同样，明智地使用高分辨率颅内动脉壁成像可以识别可能导致卒中而没有明显管腔狭窄的狭窄壁病变。这些特征的准确识别取决于最佳的信噪比，合理的采集时间，以及充分抑制脑脊液和血液。需要更多的研究来实施这些新技术，丰富传统的基于腔内的ICAS患者风险分层临床试验。在 WASID 试验中，1300mg 阿司匹林与华法林（目标国际标准化比值 [INR] 为 2-3）在预防有症状的 50-99% ICAS 患者的血管事件方面同样有效。在事后分析中，当INR在治疗范围内时，患者发生缺血性卒中的风险低于INR在低于治疗范围内时(5.1% vs24.9%)，当INR在治疗范围内时，发生大出血的风险低于INR在超治疗范围内(3.5% vs15.2%)。然而，保持INR在治疗范围内是具有挑战性的，因此，基于华法林的抗凝不建议用于治疗有症状的ICAS。ICAS 的最佳阿司匹林剂量没有明确定义。超过75mg 的阿司匹林剂量具有相似的药理作用，但超过75mg 的阿司匹林剂量与较高的不良事件发生率相关。此外，较高和较低剂量阿司匹林的比较研究似乎并未显示动脉粥样硬化疾病患者的临床结果有不同的影响。
在ICAS患者中，短期将氯吡格雷加入阿司匹林的疗效得到了一些研究的支持。CLAIR 试验报告称，阿司匹林加氯吡格雷与单独阿司匹林相比，7 天卒中复发风险降低，并且使用经颅多普勒可有效减少高强度瞬态信号。随后针对不同病因卒中患者的试验比较了阿司匹林加氯吡格雷 21-90 天与单用阿司匹林，确定了双重抗血小板治疗的疗效。一项对CHANCE试验的无证据分析报告称，有ICAS的患者卒中复发率明显高于无ICAS的患者，但两种治疗在有ICAS和无ICAS的患者之间无显著差异(有ICAS的患者，氯吡格雷加阿司匹林的风险比为0.79 [95% CI 0.47 1.32]，无ICAS的患者为0.56 2.25;相互作用p = 0·522)。唯一一项仅在 ICAS 患者中使用氯吡格雷联合阿司匹林的试验是 SAMMPRIS 试验。然而，该试验中的两组均接受了 90 天的氯吡格雷联合阿司匹林治疗，其中一组也接受了支架治疗，因此，在 SAMMPRIS 试验中，无法得出关于双重抗血小板治疗与单独阿司匹林相比在降低卒中风险方面的优势的结论。对 SAMMPRIS 试验中被分配到药物组的患者进行的无证据事后分析报告称，因其他适应症（例如冠状动脉疾病）服用阿司匹林加氯吡格雷超过 90 天的个体比单独服用阿司匹林的患者在 90 天后发生缺血性卒中的风险在数值上较低 （ 6%vs 10·8%），尽管这些接受双重治疗的人的血管危险因素负担要高得多。然而，使用双抗血小板的患者有更多的大出血事件(4% vs 2.5%)记录。与其他原因的卒中患者（卒中复发风险的时间较短）不同，ICAS 患者的卒中复发风险持续高达 1 年，这可能证明联合抗血栓治疗的持续时间更长和全身出血风险更高 。大约25%的欧洲白人和高达60%的亚洲人携带CYP2C19细胞色素P450酶的基因单核苷酸功能丧失(LOF)多态性，这是氯吡格雷代谢成活性形式所必需的。虽然具有 LOF 突变的人不能将氯吡格雷完全代谢成活性形式，但 LOF 携带者状态对卒中结局的影响尚无定论。虽然中国的CHANCE试验表明，携带LOF突变的个体服用氯吡格雷比不携带氯吡格雷的个体卒中风险更高，但其他研究，包括POINT试验(主要包括白人)，没有报道LOF携带状态与卒中结局的显著相互作用。此外，另一项研究报告称，携带LOF突变的ICAS患者服用氯吡格雷比非携带者卒中事件的风险更低。替格瑞洛是一种不依赖于肝激活的直接 P2Y12 拮抗剂（与氯吡格雷不同），与氯吡格雷相比，它对血小板 P2Y12 受体的抑制作用更快、更强且更一致。在 SOCRATES 试验中，与阿司匹林相比，替格瑞洛单药治疗导致轻度卒中或短暂性脑缺血发作的异质性患者发生卒中、心肌梗死或死亡的风险并未降低。然而，在一项亚组分析中，患有同侧动脉粥样硬化狭窄的短暂性缺血发作或卒中的患者确实受益于替格瑞洛，但不清楚这些患者中有多少患有ICAS。替格瑞洛可能是ICAS患者的第二种抗血小板药物。例如，在中国进行的PRINCE试验中，在不同原因的卒中患者中，替格瑞洛加阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林治疗的患者90天卒中风险没有差异。然而，该试验中对轻度卒中或高危短暂性脑缺血发作和大动脉粥样硬化（主要是中国的 ICAS）患者的亚组分析报告称，接受替格瑞洛联合阿司匹林的患者在 90 天时发生卒中的风险较低。尽管在血小板反应性高（基于 CYP2C19 基因型的代谢物较差）的患者中，替格瑞洛加阿司匹林的益处（90 天时卒中风险较低）在数值上较高，但 CYP2C19 基因型之间没有统计学上显著的相互作用。THALES 试验比较了替格瑞洛联合阿司匹林与单独阿司匹林治疗急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者，据报道，替格瑞洛联合阿司匹林组的 30 天卒中或死亡率为 5·4%，而单独阿司匹林组为 6·5%（p=0·02）。亚组分析显示，有颈动脉狭窄的患者，替格瑞洛联合阿司匹林组卒中或死亡的发生率明显低于单独服用阿司匹林组(8.1% vs 10.9%， p= 0.023)，而无颈颅狭窄的患者，替格瑞洛联合阿司匹林组卒中或死亡的发生率无显著差异(替格瑞洛联合阿司匹林组4.8% vs单独服用阿司匹林组5.3%，p= 0.23)。此外，ICAS 患者的卒中和死亡率总体高于颅外狭窄患者。然而，与颅外狭窄患者相比，ICAS 患者与单独使用阿司匹林相比，替格瑞洛联合阿司匹林的卒中和死亡率降低幅度更大。具体地说，在ICAS患者中，替格瑞洛加阿司匹林30天卒中和死亡率为10.3%，而阿司匹林单独使用为15.2% (p= 0.016)，在颅外狭窄患者中替格瑞洛加阿司匹林为7.6%，而阿司匹林单独使用为8.9% (p= 0.30)。这些数据表明替格瑞洛联合阿司匹林可能对ICAS患者有特别的疗效，但这一假设需要在未来的研究中得到证实。
西洛他唑与阿司匹林联合用于 ICAS 人群的研究。TOSS-1 试验报告了与阿司匹林相比，西洛他唑可能对 ICAS 进展有治疗作用，但对血管事件没有影响。在对参加 CSPS 试验的 ICAS 患者的亚组分析中，西洛他唑联合阿司匹林在减少 ICAS 进展方面优于单独使用阿司匹林。然而，在这项研究中，与单用阿司匹林相比，ICAS 患者接受西洛他唑联合阿司匹林治疗时，ICAS 进展速度较慢，卒中复发风险较低。没有 ICAS 的患者同样受益于西洛他唑加阿司匹林降低的卒中风险。在 CATHARSIS 试验中，与单用阿司匹林相比，ICAS 患者出现复合次要结局的风险较低，包括无症状脑梗死、卒中或任何血管事件或中风。TOSS-II试验在457例有症状的ICAS患者中比较了西洛他唑加阿司匹林和氯吡格雷加阿司匹林。与氯吡格雷组相比，西洛他唑组的患者ICAS进展没有减少，而且在MRI上他们比氯吡格雷组患者有更多的新的缺血病变(18.7% vs 12.0%， p= 0.078)。因此，对于短期使用西洛他唑治疗ICAS 相关脑卒中的患者，西洛他唑作为阿司匹林的辅助二级预防治疗是否与氯吡格雷具有相同的疗效尚不确定。有数据支持对 ICAS 患者进行低剂量抗凝治疗的研究。在冠状动脉疾病、外周疾病和颈动脉疾病患者的 COMPASS 试验中，在 1.9 的平均随访期间，随机分配到低剂量利伐沙班联合阿司匹林组的卒中（缺血性或出血性）显着低于单独使用阿司匹林组的患者。在对 1032 名既往卒中患者进行的 COMPASS 试验中，与单独使用阿司匹林相比，低剂量利伐沙班加阿司匹林在降低卒中复发风险方面特别有效（每年 1·1% vs 每年 3·4%（HR 0·33, 95% CI 0·14–0·77；p=0·01)。在有症状和无症状的 ICAS 患者中，不受控制的血管危险因素与狭窄严重程度和卒中风险增加有关。对于糖尿病合并 ICAS 患者，目标糖化血红蛋白 (HbA1c) 应低于 7.0% (53 mmol/mol)。同样，无论有或无 ICAS 患者，都应优先考虑戒烟。由于 70-99% 的 ICAS，体育锻炼与卒中患者复发性卒中和血管事件的风险降低相关，因此应强调锻炼作为 ICAS 患者的一种保护性生活方式改变。然而，运动在降低卒中风险方面的益处并不仅限于 ICAS 患者。
既往对ICAS患者高血压的治疗建议是基于严重狭窄会增加血流阻力并可能降低狭窄后血流的理论基础。因此，允许性高血压似乎很直观，似乎是 ICAS 或颈动脉狭窄患者的一种选择。然而，在过去十年中，来自 ICAS 试验的亚组分析数据表明，无论狭窄的位置或严重程度，将大多数 ICAS 患者的收缩压 (SBP) 控制在 140 mmHg 以下与卒中和其他血管事件的风险降低相关。尽管如此，一项比较 SBP 小于 120 mmHg 与 SBP 小于 140 mmHg 的小型随机试验发现，在 SBP 目标小于 120 mmHg 的患者中，影像学上新的缺血性病变发生率更高，每搏输出量更大相同的目标是否适用于所有 ICAS 患者仍有争议。部分 ICAS 患者和疑似血流动力学受损患者受到了特别关注。在 VERITAS 研究中，椎基底动脉狭窄远端的血流是受影响动脉区域复发性卒中的强预测因子。此外，在远端血流低的患者中，将血压控制在 140/90 mm Hg 以下与卒中复发的风险较高相关。尽管如此，大多数最初被归类为低远端血流量的患者随着时间的推移其血流量有所改善，只有7%的远端血流量正常的患者转变为低流量。然而，平均血压似乎与改善或恶化远端血流的几率无关。然而，在 COSS 研究中纳入的颅外颈动脉闭塞和血流动力学脑缺血患者中，血压低于 135/80 mmHg 与卒中复发风险降低相关。此外，在 MYRIAD 研究中，在调整高血压、糖尿病和狭窄部位后，分水岭梗死（提示血流动力学受损）与卒中复发无关，但在最初 6-8 周内降低血压与卒中复发相关。尚不确定后循环与前循环血压目标较低是否存在卒中复发风险差异，但WASID的事后数据表明，收缩压高于140 mm Hg会增加前循环和后循环的卒中风险。最终，需要进一步的研究来确定ICAS患者的最佳血压范围，包括是否存在血流动力学损害。高浓度的 LDL 胆固醇与 ICAS 和 ICAS 相关的卒中复发相关，而较低的 LDL 目标似乎与较低的卒中复发风险相关。尽管 SPARCL 试验并未关注 ICAS 患者，但该试验报告称大剂量阿托伐他汀可降低卒中风险。按卒中机制对该试验进行的亚组分析报告称，卒中风险的降低与根本原因无关。在一项小(n=120)、随机、单中心、单盲、平行组、对照的ICAS超过50%的中国患者试验中，与低强度(<40 mg)他汀类药物方案相比，高强度(40 mg / d)他汀类药物可降低脑血管事件的风险，改善灌注参数。同样，大剂量他汀类药物与 ICAS 患者的斑块消退和稳定有关。TST 研究表明目标 LDL 低于 70 mg/dL，在颅外或颅内大脑动脉狭窄的卒中或短暂性脑缺血发作伴患者中心血管事件、同侧或对侧缺血性血管时间的风险较低有关。
经皮腔内血管成形术和支架置入术 (PTAS) 在 ICAS 中的作用已成为至少三项不同支架系统的临床试验的焦点。在 SAMMPRIS 试验中，据报道，有症状的 70-99% ICAS 患者接受 PTAS 加积极内科治疗，与单纯内科治疗相比，30 天和 12 个月的卒中风险更高。在PTAS +积极的药物管理组中，较长的随访期(>1年)期间较高的卒中风险没有改变。同样，VISSIT 试验和中国的一项单中心随机对照试验也发现PTAS与药物治疗相比没有获益(降低卒中风险)。VIST 和 VAST 试验侧重于后循环狭窄（颅外段和颅内段），与单独药物治疗相比， ICAS 患者的 PTAS 没有益处（降低卒中风险）。在SAMMPRIS试验的事后分析中，假设96个亚组从PTAS降低卒中风险中获益，包括在首次卒中时使用抗血栓药物的入组患者，但未报告 PTAS 卒中风险显着降低，尽管这些事后分析无效。SAMMPRIS确实报道了在研究开始时发生分水岭区梗死和侧枝流量受损的患者卒中复发风险最高，他们构成了未来血管内试验的一个重要亚组。
WEAVE 登记纳入狭窄 70-99% 的 ICAS 患者，这些患者符合美国食品和药物管理局 (FDA) 人道主义设备豁免标准（即，尽管采取了积极的药物管理，但仍有两次或更多卒中，最近一次卒中发生在手术前 7 天以上，>70% ICAS，改良 Rankin 量表评分≤3)。在 WEAVE 登记中，按标签接受 PTAS 的患者围手术期卒中或死亡率 (2·6%) 远低于 SAMMPRIS 试验中的患者，但这种较低的发生率可能是由于患者的选择和注册表的设计。在 WEAVE 试验中，从合格事件到支架植入手术的中位时间为 22 天（范围，8-371 天），而 SAMMPRIS 试验中为 8 天（范围，1-34 天）。与其他颅内动脉相比，基底动脉狭窄患者的百分比与围手术期穿支卒中的发生率高得多有关，在 WEAVE 试验中为 14%，在 SAMMPRIS 试验中为 23%。此外，WEAVE(单臂登记)中卒中终点的判定与治疗无关。重要的是，不符合人道主义器械豁免标准的患者(包括SAMMPRIS试验中的大多数患者)和WEAVE试验中超说明书治疗的患者围手术期卒中发生率非常高(23.9%)。这些问题，加上该登记册中没有医疗治疗对照组，使得无法就PTAS与单纯的医疗治疗在符合人道主义器械豁免标准的人群中的比较效果得出任何结论。因此，对于有症状的70 ~ 99%的ICAS患者，不建议常规使用PTAS。中度ICAS(即50 ~ 69%)与较低的血管事件复发率相关;因此，PTAS的风险将不会得到保证。其其他针对症状性 ICAS 的血管内手术，例如亚最大血管成形术，尚未与对照组进行比较，其比较有效性尚不清楚。远段肢体缺血调节包括通过向近端血压袖带充气带来产生重复的、短暂的、非伤害性的肢体缺血，以保护远端器官（在这种情况下，大脑）免受随后的缺血。远端肢体缺血调节增加脑血流量，可能通过释放亚硝酸盐进入循环，并作为一种强大的神经保护剂和血管保护剂。在中国进行的两项初步随机对照试验报告说，有症状的 ICAS 患者每天接受双侧上肢远端肢体缺血调理，并进行 180 天或 300 天的药物治疗，比仅接受药物管理 ICAS 治疗的患者卒中风险低 70-75%。在中国进行的 RICA 3 期试验的结果预计将于 2022 年公布。ICAS 的治疗方案流程图如图3所示。ICAS 患者的首次卒中和卒中复发率很高，这清楚地表明需要改进治疗方法。在ICAS患者中有希望进行未来研究的可变危险因素是糖尿病和高甘油三酯血症。糖尿病是导致 ICAS 发展的一个已知因素，并且与 ICAS 患者的不良预后有关。关于糖尿病药物在减缓动脉粥样硬化进程中的作用的试验已经在颅外颈动脉和冠状动脉上进行。然而，特异性糖尿病药物对ICAS发展和ICAS患者卒中预防的影响仍未研究。尽管目前的数据很少，但甘油三酯升高也可能导致 ICAS 的发展。已发现高甘油三酯可预测 ICAS 患者的不良预后。一些动物数据表明 omega-3 脂肪酸可以预防 ICAS 的发展，并且在心血管疾病患者中进行的二十碳五烯酸乙酯（一种纯化的 omega-3）的治疗试验表明可以改善心血管疾病结局，包括预防卒中。尚未在人体中研究过甘油三酯治疗预防 ICAS 患者卒中，这是未来研究的一个领域。
关注可改变的风险因素，特别是一级预防或未患卒中的人，可能会影响ICAS人群中观察到的痴呆症发病率。因此，在 ICAS 自然史的早期阶段开始积极的药物干预可以更长时间地保持大脑健康。临床上明显或隐匿性脑梗死（无症状或亚临床脑梗死）是痴呆症的既定风险因素。尽管尚不确定 ICAS 是否会影响阿尔茨海默病的病理学，例如淀粉样蛋白沉积或 tau 蛋白磷酸化，但预防或减轻 ICAS 的进展可能会降低 ICAS 相关的明显或隐蔽的脑梗死负担，并可能降低痴呆的风险。关于二级卒中预防，加拿大正在进行的一项随机对照试验正在比较低剂量利伐沙班加阿司匹林与单独使用阿司匹林对 ICAS 患者的疗效（NCT04142125）。正在进行的由美国国立卫生研究院 (NIH) 资助 的CAPTIVA 试验，用于比较低剂量利伐沙班（2.5 mg，每天两次）加阿司匹林（81 mg，每天一次），替格瑞洛（180 mg 负荷剂量，然后 90 mg 每天两次）加阿司匹林（81 mg，每天一次）、氯吡格雷（600mg 负荷剂量，然后 75mg 每天一次）加阿司匹林（81 mg，每天一次）预防1683 名有症状的 79~99% 颅内狭窄患者的缺血性卒中、脑出血或血管死亡的1年疗效。所有患者都将接受基因检测，以评估CYP2C19-LOF载体状态对替格瑞洛组或低剂量利伐沙班组与氯吡格雷组(NCT05047172)相比降低主要终点的任何获益的影响。试验数据显示，低剂量的秋水仙碱能降低心肌梗死(一种主要的动脉粥样硬化性疾病)幸存者的血管事件风险，目前正在研究秋水仙碱等具有抗炎特性的药物的使用。CASPER 和 CONVINCE 试验 (ACTRN12621001408875) 并非主要关注 ICAS，但可能会根据潜在的卒中机制深入了解秋水仙碱的不同作用。另一项正在进行的研究正在研究依洛尤单抗，一种 PCSK9 抑制剂，在 ICAS 中的使用 (NCT04573777 ）。
CASSISS研究的结果将为血管内治疗和缺血调节在ICAS治疗中的作用提供更多的见解。此外，临床试验正在计划中，以开发安全、持久的ICAS血管内治疗(例如，单独次最大血管成形术和新的颅内支架)，并将脑硬膜颞浅动脉血管融通术与 ICAS 高卒中风险患者的最佳药物管理进行比较。
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