抗高体温治疗降低血肿周围低密度

摘要：

目的：探讨脑出血(ICH)患者首个24小时体温降低对血肿周围低密度和预后的影响。

方法：在这项对预期登记的数据库进行的回顾性研究中，在1100名患者中，795人符合所有纳入标准。记录首个24小时的体温变化和血肿周围低密度(PHHD)。体温≥37.5°C的患者接受至少48小时的降温药物治疗。主要目的是确定体温变化、PHHD和3个月后预后之间的关系。

结果：在最初的24小时内，体温的下降使良好预后的可能性增加了11倍。在接受抗热治疗的患者中，31.8%的患者体温下降、PHHD体积下降、预后良好。

结论：对腋窝基础温度≥37.5°C的自发性脑出血患者进行早期抗热治疗，有三分之一的患者预后良好。

术语表：

ANOVA：方差分析；

Cl：可信区间；

ICH：颅内出血；

mRS：改进的Rankin量表；

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；

OR：对数比；

PHHD：血肿周围低密度。

引言：

自发性(非创伤性)脑出血(ICH)约占卒中的10%-15%，与不良预后有关。在过去的十年中，脑出血的死亡率有所下降，但与缺血性中风不同，发病率和依赖性都在增加，这可能是由于缺乏有效的治疗方法和人口老龄化所致。

脑出血后第一个小时内的进展是神经恶化和不良预后的关键因素，而不是在脑出血时决定高死亡率和不良预后的其他因素，如血肿量和伴有脑内结构移位的颅内高压。最近的一项荟萃分析证实了脑出血在最初几个小时的增长与不良预后之间的关系。

到目前为止，旨在阻止血肿增长的临床试验尚未显示出疗效，人们正在寻找新的治疗靶点，现在重点放在与脑损伤相关的其他二级机制上，如血肿周围低密度(PHHD)体积。

体温过高与ICH的预后不良和PHHD体积的增加有关，尤其是与高血压机制有关。低温治疗作为治疗脑出血的一种方法已被提倡，这与PHHD的减少有关。然而，由于脑出血患者的高发病率和死亡率，这种治疗方法并不被推荐，还需要更多的临床试验来验证其有效性和安全性。

我们分析了脑出血患者3个月的临床预后与首个24小时体温下降之间的关系。然后，我们分析了PHHD与体温下降的关系，最后验证了脑出血患者应用降温药物治疗以减少PHHD，改善临床结果的假说。

方法：

研究设计：

这是一项在加利西亚伦理委员会批准的数据库中对患者进行的前瞻登记的回溯性研究。患者在一所三级大学附属医院(圣地亚哥大学临床医院[西班牙])的急诊科中接受治疗，由经验丰富的卫生人员进行治疗，再被送入卒中单元，并由专门从事脑血管治疗的神经科医生根据西班牙和国际临床指南方案进行治疗。

标准方案批准、注册和知情同意：

这项研究是根据世界医学协会的《赫尔辛基宣言》(2008年)进行的，并得到加利西亚临床研究伦理委员会的批准。在登记时获得患者或其亲属的知情同意，并授权匿名使用数据进行进一步研究。

纳入和排除标准：

自2008年1月至2018年12月，1100例自发性脑出血患者纳入数据库。排除标准如下：(1)潜伏期(从出现症状到住院治疗)>24小时(n=185)；(2)既往改良Rankin量表(MRS)评分>1(n=193)；(3)已知的慢性炎症性疾病(n=26)；(4)第一周内少于2次神经影像检查(n=208)；(5)孤立的原发性脑室出血(n=23)；(6)3个月的随访丢失(面对面或电话)(n=174)；(7)接受手术血肿清除的患者(n=38)。在这项研究中，795名患者被纳入。

临床和分析变量：

本研究分析的变量见表1和表e1。特别是，在卒中单元中，入院时和整个住院期间每6小时记录一次腋窝温度。在这项研究中，我们使用了进入卒中单元后24小时内的最高体温。以入院时腋下体温与24小时体温之差为主要变量(差值>0°C为升高，≤为下降)。

用美国国立卫生研究院卒中评定量表(NIHSS)在卒中病房入院时和住院期间每隔6小时测定患者神经功能障碍程度。在这项研究中，在入院时进行了NIHSS评估。分别于出院时和3个月±15天后进行MRS评分。这两个量表都由国际认证的神经科医生进行评估，并由同一位神经科医生监督。

神经影像研究：

所有纳入研究的患者都接受了至少两次CT扫描：第一次是在入院时，下一次是在首个7天内。在2016年之前，使用ABC/2方法测定体积，之后通过自动平面测量法测定体积。通过从病变的总体积减去血肿体积来计算PHHD体积(图1)。ICH的进展和PHHD体积根据文献报道的敏感性和特异性被分类为≤6mLvs>6ml。所有的神经影像研究都由同一位神经放射科医生进行审查。

干预：

所有基线体温≥为37.5°C的患者均按医院方案口服扑热息痛1g或安乃近2g，每8小时一次。无论记录的温度如何，治疗都保持至少48小时。当首个24小时的最高体温低于入院时的体温时，我们认为对抗热治疗是有效的。且患者没有接受其他降温手术。

预后终点：

这项研究的主要目的是确定首个24小时体温下降与3个月的预后之间的关系(MRS分类：≤2为好结果与>2为差结果)。次要目标是(1)PHHD体积与3个月预后之间的关系和(2)抗热治疗对PHHD体积的影响及其对3个月预后的影响。

统计方法：

首先，对样本进行描述分析。计算分类变量的频率和百分比，而连续变量用平均值±SD或中位数和四分位数范围表示，这取决于它们是否调整到常态。采用带有Lilliefors校正的Kolmogorov-Smirnov检验评价正态分布。采用方差分析(ANOVA)和χ2检验来确定两组间变量的差异(预后良好的患者与预后较差的患者)。使用Spearman系数进行双变量相关。Logistic回归分析是根据自变量在双变量分析中的统计学意义或临床意义来选择的。这些结果显示为具有95%可信区间(CI)的比值比(OR)。p<0.05为有统计学意义。所有统计分析用SPSS21.0(IBM，Armonk，NY)进行。

数据可用性：

所有数据均在文章正文中提供。如提出合理要求，可向合格审查人员提供进一步的匿名数据。

本研究共纳入795例脑出血患者，排除305例。在纳入组和排除组之间发现了一些差异。纳入的患者年龄较大，高血压和高脂血症较多，心房颤动较多，基础体温较高。对于ICH的诊断，入选组中有较多的疑似病例和较少的不明原因病例以及原发脑室出血(7.5%比0%；P<0.0001)。在排除组中可以确定的其余变量在两组中相似。

主要目的：体温下降对3个月后预后的影响：

对影响3个月预后的变量进行分析。3个月后(±15天)，348例(43.8%)预后良好，447例(52.2%)预后不良。关于体温，预后良好的患者入院时的体温较高(36.5±0.70℃比36.3±0.9℃；p<0.0001)，尽管两组患者的平均体温都低于37℃。预后良好组体温下降的比例也较高(96.2%vs54.8%；P<0.0001)。此外，我们观察到首个24小时腋窝温度的变化与MRS值之间的关系(ANOVA检验；p<0.0001)，体温下降较多的患者MRS较低(图2)。

在Logistic回归模型(表2)中，首个24小时的体温下降与3个月后的良好预后独立相关(调整后的OR11.28；95%可信区间4.69-27.01；p<0.0001)。因此，首个24小时的体温降低使预后良好的可能性增加11倍，而血肿的进展使预后不良的可能性增加5倍(调整后的OR5.55；95%可信区间2.63-11.11；p<0.0001)。

次要目的：

PHHD体积对3个月后预后的影响：

第二次CT神经影像测量的PHHD体积平均为13.3±18.20mL，373例患者的PHHD体积≥6mL，418例患者的PHHD体积<6mL。PHHD量与3个月时MRS评分差直接相关(图3)。根据PHHD量对患者进行分类的描述性分析(表e-2)显示，良好结果在PHHD体积<6mL的患者组中更常见(72.1%vs27.9%；p<0.0001)。年龄、高血压频率、入院时体温、白细胞、纤维蛋白原、微量白蛋白尿、C反应蛋白和血沉在PHHD容量<6毫升的患者中常为较低的值。脑出血量和入院时NIHSS也较低。

Logistic回归分析(表2)显示，在PHHD容量>6毫升的患者中，良好预后要高0.23倍(OR，0.23；95%CI，0.17-0.31；p<0.0001)，尽管我们没有观察到在调整了脑出血进展后，预后与PHHD容量之间的关系。

在体温方面，在首个24小时内体温下降的患者的PHHD容量较低(图4)。24小时体温下降在PHHD容量<6毫升的患者中更为常见(91.6%比64.2%；P<0.0001)。在另一个调整的Logistic回归模型(表e-3)中，体温下降的频率在PHHD容量<6mL的患者中增加了17倍(调整后的OR，16.87；95%CI，3.75-75.84；p<0.0001)。

抗热治疗对3个月后PHHD体积的影响及其预后的影响:

在纳入研究的795名患者中，148名患者根据医院方案接受了抗热治疗(他们的临床和生物学变量列在表3中)。65例(43.9%)患者体温下降，83例(56.1%)患者体温没有下降。有趣的是，在未接受治疗的647名患者中，有529名患者体温下降(84.6%)。

3组患者的平均体温下降有显著差异：有效组、无效组和未接受降温药物治疗的患者(0.86±0.45℃vs0.09±0.25℃vs0.21±0.39℃；p<0.0001)；同样，治疗阳性组的PHHD体积低于阴性组和未治疗组(1.9±2.8mLvs36.6±23.4mLvs11.2±15.8mL；p<0.0001)(图5B)。

对降温药物有反应的患者中，有72.3%的患者在3个月后有良好的预后，而阴性患者在3个月后则都没有良好预后(p<0.0001)(表e-4)。表2的Logistic回归分析显示，降温治疗有效的患者预后良好(OR3.00；95%CI1.71-5.28；p<0.0001；调整后的OR1.67；95%CI1.18-7.87；p=0.022)。

讨论:

自发性脑出血是一种渐进导致死亡和病变的原因，到目前为止都被认为是一种治疗上的“孤儿疾病”。无论是手术方法还是促凝药物都没有显示出安全性或有效性。因此，对于新治疗方法的探索，重点放在更容易达到的目标上。而近些年，PHHD已被确定为一种有前景的方向。

PHHD的机制复杂且尚未完全了解，因此我们倾向于使用描述性名称血肿周围低密度，而不是文献中经常引用的血肿周围水肿。毫无疑问，大型PHHD的许多事件与炎症机制有关，并与最初几个小时的细胞毒性水肿和后期的血管源性水肿有关。然而，不能排除其他机制，如缺血性坏死或与凝血机制相关的神经毒性。一个新的有前景的假说将PHHD的存在和进展与扩散性凹陷和等电扩散性去极化的存在联系起来，但它与代谢紊乱和缺血性损害的发作的关联仍然是没有明确证据的。也有人推测脑出血患者上调的microRNA-23a-3p通过下调ZO-1促进脑血管内皮细胞的凋亡，从而参与脑出血后PHHD的形成。

PHHD在脑出血中的预后作用在文献中一直有广泛的争论，但结果相互矛盾。最新的前瞻性研究表明，PHHD的进展与较高的死亡率和发病率有很强的关系。这一预测能力在最初的24小时内较高，在亚急性期逐渐降低。虽然PHHD体积对临床预后的预测能力不是我们研究的主要目标，但我们最初的研究表明，在3个月后预后较差的患者的PHHD体积显著较高，而在预后良好的患者中，PHHD体积<6毫升的频率是正常患者的4倍。然而，在模型中加入了其他相关变量，如脑出血体积和温度后，没有观察到PHHD和临床预后之间的关联。此外，在低容量PHHD患者中，3个月后预后不良的显著预后因素(如纤维蛋白原或体温)水平也很高，这表明PHHD与临床预后之间的相关性很弱。

PHHD一直是脑出血不同治疗方法的靶点。皮质类固醇可以在以血管源性水肿为主的病情晚期有效，然而，它们并没有显示出有效性，并导致了更多的并发症。同样，高渗溶液对3个月的预后也没有影响。

体温过高，甚至是中度高热，与非创伤性脑出血的不良预后之间有明显的关系。根据我们的经验，入院时≥37.5C的腋窝温度3个月后不良预后风险升高4倍。针对35°C低温的临床前试验证实了低温与PHHD的减少以及更好的预后之间的关联，已经有证据支持将其转化为临床实践，特别是如果早期进行低温治疗。然而，这一治疗方式仍然不安全，还没有在脑出血患者的临床试验中得到证实。

基于这一证据，在这项研究中，我们旨在研究适度降温(在我们的队列中，24小时或24小时内体温的变化)的有效性，因为这被纳入了缺血性卒中治疗的临床实践指南。我们已经证实，体温的降低会使良好预后的可能性升高11倍。体温的变化与PHHD体积的变化成正比，这种联系与其他变量无关。

我们发现的一个问题是抗热治疗的效果有限，因为在入院时腋窝温度≥为37.5°C的患者中，只有不到一半的患者成功降低了体温。这可能是由于多种机制可以调节脑出血所致的体温升高，出血的类型毫无疑问是这些变量之一。在我们的系列研究中，高血压脑出血的有效率仅为31.1%，淀粉样脑出血的有效率为42.9%，与抗血小板/抗凝剂相关的有效率为25.0%，未明确病例的有效率为74.2%(P<0.0001，数据未在结果中显示)。接受抗热治疗的患者的总体获益(3个月后确定为良好预后)为31.8%。

尽管在接受抗热治疗的患者中，只有31.8%的患者受益于适度的体温下降，并伴随着PHHD体积的减少(扑热息痛和安乃近并没有显著的抗炎作用，从而引发了其他机制)，但这些结果可能会鼓励我们考虑进行一项前瞻性的多中心研究，因为我们的研究设计没有考虑到对常温患者抗热治疗的可能益处进行评估。

我们的研究回溯性弱，如缺乏对抗热治疗患者的盲法分配，这可能会使样本产生偏差。然而，温度变化对不同MRS的影响具有相同的趋势，与抗热处理无关。此外，由于这项研究的回溯性，我们可以排除任何纳入偏差。

对于基础腋窝温度为≥37.5C的自发性脑出血患者，有三分之一接受早期抗热治疗的患者的首个24小时体温适度下降与3个月后良好预后相关。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32221027/