目前的研究报道危重症患者疾病期间腹泻的发生率为2%到95%之间。但是如何将腹泻与重症病房（ICU）中经常发生的大便频次、性状以及量的改变进行区别是比较困难的。其次，在一般人群中正常排便习惯也存在很大差异性，其定义范围从每周3次到每天2-3次排便。因此，对于ICU 腹泻并没有统一的定义。 世界卫生组织(WHO)对腹泻的定义是欧洲重症医学会腹部问题工作组通过的每天排出3次或3次以上的液体便。在医院中最被认可的大便评估工具可能是布里斯托尔大便图，它简单，易于在床边应用，由描述性文字和描述七个类别的图形组成。Bristol粪便图比大便频率更能预测全肠运输时间，且被欧洲临床微生物学与传染病学会用于定义与艰难梭状芽胞杆菌相关的腹泻。Bliss 粪便分类系统有4个分类，每个分类都有文字描述。尽管该分类可靠有效，这一工具没有广泛应用于临床研究。ICU中采用Bristol评分进行粪便评估；然而目前还缺乏大量的研究来验证危重疾病中的这些分类系统。
危重患者腹泻流行病学的质量和数量有限。最近的一项系统综述确定了8项在这种情况下进行的腹泻观察性研究。有研究报道肠内喂养的危重病人腹泻，腹泻的预测因素和胃肠道衰竭的表现(如喂养不耐受和肠梗阻)。设计包括回顾性审计、注册分析、病例对照和单中心研究。另一项最近的系统综述包括12项ICU腹泻的前瞻性研究;从最终的12,624例患者样本中，1888例腹泻患者与无腹泻患者相比，ICU死亡率增加(RR 1.43, 95% CI 1.03, 1.98)， ICU住院时间增加(MD 8.08天，95% CI 5.85, 10.32)，住院时间增加(MD 9.67天，95% CI 2.17 - 17.16)。
本研究的目的是明确采用WHO标准定义的腹泻发生率，包括艰难梭状芽孢杆菌相关腹泻(CDAD)的发生率，比较采用Bristol粪便图和Bliss分类系统定义的腹泻发生率，确定腹泻预测因子，并描述与腹泻相关的治疗方案调整、后果和临床结局。
方法
研究设计和人群
“腹泻:重症监护室的干预措施、后果和流行病学”(DICE-ICU)研究是一项前瞻性多中心队列研究，招募18岁或以上连续在ICU住院≥24小时的患者。二次转入或者后续多次转入ICU的患者也排除在外。该研究设计的方案在多个地区报道，包括一个内部试点地区。 参与者在加拿大(n=8)、美国(n=2)、波兰(n=1)和沙特阿拉伯(n=1)的12个学术和社区外科ICU中被招募，为期10周。2014年7月-2019年8月，(内部试点2014-2015年，主队列2016-2019年)，在每个ICU，研究对象连续入组，并按各自情况确定10周的研究周期。 在ICU每天随访患者直到出院，然后记录医院生命状况和住院时间，随访1年。研究结局
研究小组培训管床护士每天跟踪研究对象的粪便量和特征。参考标准和主要转归是WHO定义的每天至少3次水样便；同时本研究还采用Bristol评分6或7分和Bliss评分4分定义为继发性腹泻。 研究将研究对象入住ICU后的首次腹泻发作为指标病例。根据WHO定义标准将确诊CDAD定义为存在腹泻症状且微生物学检测阳性。 研究人员收集患者基线特征（即年龄、性别、院前合并症、APACHE II评分，入院诊断和既往胃肠道疾病史（即炎症性肠病、乳糜泻、短肠综合征、既往肠切除术、慢性胰腺炎和胃瘫、CDAD、回肠造口术或结肠造口术）。 研究人员收集支持治疗方案（即有创机械通气、血管加压药、肾脏替代治疗）、实验室数据、肠内营养（即配方、喂养途径、剂量和中断喂养）、已知会影响腹泻风险的药物以及所做的治疗方案调整情况，同时记录因腹泻产生的后果。 CDAD 测试由医生自行决定进行。同时登记死亡率、ICU住院时间和住院时间，并在 1年时进行了审查。
2014年6月至2019年8月，加拿大、美国、波兰和沙特阿拉伯12个学术和社区外科ICU入组1114例患者(图1)，其中1109例纳入本研究。平均(标准差)年龄为61.4(17.5)岁，APACHE II评分为18.8(8)，研究第1天，591例(53.2%)机械通气(表1)。大多数患者为内科患者(981,88.5%)。ICU入院时与腹泻相关的合并症包括结肠切除术或回肠造口术(2.4%)和炎症性肠病(0.1%)。图1:DICE‐ICU研究流程图
表1:基线特征
根据WHO定义标准，1109例患者中有818例出现腹泻，发生率为73.8%（95% CI 71.1–76.6）；腹泻发生的中位数时间为2 (IQR 1-4) 天，发病率为224.6/1000 人天次 (95% CI 209.5-240.6)。采用 Bristol 粪便图表定义的腹泻发生率为53.5% (95% CI 50.4–56.7)，采用Bliss 粪便分类系统定义的腹泻发生率为 37.7% (95% CI 34.9–40.4)。不同中心的发病率不同，最低53%，最高94%（附录表1）。 ICU中CDAD的发生率（附录图1），包括ICU入院前和ICU入院后获得性CDAD，为85/1109（7.7%，95% CI 6.2-9.4）。入ICU时发生CDAD 62/1109(5.5%)。然而，在99例CDAD检测患者中，只有23例呈阳性(ICU CDAD发生率2.2%，95% CI 1.5-3.4)。腹泻不同定义标准间的比较：WHO、Bristol 和 Bliss 与WHO对腹泻的定义相比， Bristol评分为6或7分的一致性为中度（Kappa= 0.51, 95% CI 0.46–0.55, p<0.001），Bliss评分为4分的一致性为一般（Kappa=0.31 , 95% CI 0.27–0.35, p<0.001)。3种定义的合并一致性为一般（Kappa=0.39, 95% CI 0.36–0.42, p<0.001）（附录图2）。 WHO定义标准诊断了更多的腹泻患者，也是本研究所采用的定义方法。 腹泻的独立预测因子（WHO定义）包括肠内营养（RR 1.23, 95% CI 1.16–1.31, p<0.001）、抗生素使用时间（RR 1.02, 95% CI 1.02–1.03, p<0.001）和栓剂使用（RR 1.14 95% CI 1.06–1.22，p<0.001）（表2）。阿片类药物使用与腹泻减少有关（RR 0.76, 95% CI 0.68–0.86, p<0.001）。表2:腹泻的预测因素
使用Bristol评分定义的腹泻预测因子与 WHO相似（附录表2A、B）；然而，额外增加的两个预测因子是年龄（RR 1.00, 95% CI 1.00–1.01, p=0.034）和抗生素使用总量（RR 1.05, 95% CI 1.01–1.10, p=0.019）。Bliss评分系统定义，腹泻预测因子与 WHO 和Bristol相似，但增加了女性 (RR 1.11, 95% CI 1.01–1.22, p=0.030) 和抑酸剂使用(RR 1.66, 95% CI 1.15– 2.40，p=0.007）两个预测因素（附录表2A，B）。 一项肠内营养配方对该队列腹泻影响的事后分析表明，在调整抗生素和栓剂后，高渗透压肠内营养配方(RR 1.14, 95% CI 1.08–1.20, p <0.001) 和高纤维肠内营养配方（RR 1.11, 95% CI 1.11–1.17, p <0.001）是与腹泻相关的喂养成分特征（附录表3）。 研究在5年、10年和20年的增量中重新分析了年龄因素。发现即使报告到小数点后两位，差异也很小。同样再次分析了APACHE得分的5分增量，差异仍然非常小。例如，年龄每增加10岁，腹泻风险就增加1%，APACHE得分每增加5分，腹泻风险就增加1%。 腹泻引起的最常见的治疗方案调整是使用大便软化剂，最常见的后果是要求进行CDI检查(表3)。在调整年龄、性别、中心和APACHE II评分后，腹泻至少与一项治疗方案调整有关:停用大便软化剂或胃肠动力药(RR 10.25, 95% CI 5.14-20.45, p<0.001）、粪便管理设备(使用直肠袋或肛管)或艰难梭菌试验(RR 6.16, 95% CI 3.4-11.17, p<0.001)。表3:腹泻管理方案调整和后果
腹泻患者(WHO定义)在ICU住院的中位数为6.5天(IQR 4, 12)，而非腹泻患者在ICU住院的中位数为3.0天(IQR 2, 4)，p<0.001。 腹泻患者住院时间为15天(IQR 8, 31)，而非腹泻患者7.0天(IQR 3, 14)，p<0.001)。在Cox回归竞争风险模型中，腹泻与死亡率无关(HR 0.67; 95%CI0.42-1.06; p=0.086)。然而，在使用广义伽马分布的参数模型中，腹泻是转出ICU(HR 0.76; 95%CI 0.56-0.95; p=0.001)和出院(HR 0.58; 95%CI 0.41-0.74; P=0.001)的预测因素，即腹泻患者提早出院的可能性较低。模型拟合统计量见附录(附录表5)。
讨论
在这项纳入1109例危重患者的国际多中心前瞻性队列研究中，腹泻是常见的，发病率根据定义不同而不同。腹泻的独立可变预测因素包括肠内营养、栓剂使用和抗生素使用天数，而阿片类药物使用与腹泻发生率降低相关。这些预测因素在不同定义中是一致的。调整后的分析发现，腹泻与住院时间延长和出院有关，但在统计上与住院死亡率增加无关。 在危重病人患病前，肠道习惯定义的变化和对日常肠道习惯的不重视，使得识别危重病人的肠道异常变得困难。一项对ICU中便秘、腹泻和肠道协议使用情况的系统综述确定了8项检查腹泻的队列研究。大多数研究为回顾性或单中心研究，并使用本研究中应用的每天3次或以上水样便的定义。DICE-ICU是目前最大的前瞻性多中心研究，主要集中在这一背景下的腹泻;它也作为一项初步研究，检查粪便评估指标和定义的差异。此前的一项单中心前瞻性研究对1300名危重患者进行了较为全面的胃肠道功能障碍检查(如呕吐、腹泻、肠扩张和胃残留)，只有14%的患者出现腹泻，并发现有2种以上胃肠道症状与死亡率增加和ICU住院时间延长相关。但是本研究主要针对腹泻，而不是一般意义上的胃肠功能障碍，且使用了3种定义标准。 研究分析了不同腹泻定义标准的一致性时发现，WHO和Bristol粪便图表显示出中度一致性。虽然 WHO 的定义与最高的腹泻发病率相关，但分析得出了几个一致的腹泻预测因子。不同定义标准的腹泻归因发病率和死亡率相似。虽然对于重症患者的腹泻没有明确的更高级定义，但 WHO 的定义确实涵盖了其他定义确诊的腹泻患者（附录图 2）。 本研究量化并强调了抗生素合理应用，特别是减少抗生素使用天数的重要性。研究发现，在对多种抗生素进行调整后，每增加一天的抗生素使用与每天增加10%的腹泻风险相关。本研究结果与先前的一项研究一致，表明ICU腹泻大部分原因可能是医源性的，因为抗生素、栓剂和肠内营养易使危重病人腹泻;我们的研究有助于量化相关的风险。 虽然肠内途径是ICU中首选的营养输送方式，但它往往被认为是腹泻的原因，这反过来可能会中断营养支持。初步数据显示，与其他类型的肠内营养相比，高蛋白配方与腹泻之间存在关联。在本研究中，肠内营养与腹泻发生有关。营养成分的事后分析表明，高渗透压或高纤维配方与腹泻有关。不同喂养配方和喂养方式(如连续或间隙弹丸式输注)与腹泻之间的关系有待进一步研究。 本研究记录了几种应对腹泻的干预措施，包括改变或暂停肠内营养、调整药物、找寻感染病因和直肠辅助装置管理。但是这些干预措施可能对患者和医疗系统都有影响。如果经常暂停肠内营养，这可能会导致热量和蛋白质供给不足。频繁的CDAD检测虽然符合最新的推荐，以提高对感染的认识，但在得到结果之前，会导致多方接触隔离预防措施有关的费用的增加。 本研究还发现发生腹泻的患者在ICU和医院的住院时间更长，但死亡风险并没有增加。关于腹泻与死亡率增加之间的关系，与以前的研究结果相反。在最近的一项对ICU腹泻前瞻性研究的系统综述中，发现死亡率与ICU和住院时间之间存在关联;然而，纳入的研究样本量相对较小，偏倚风险中等，证据的总体确定性较低。一些研究中发现的腹泻患者预后较差的原因可能反映了危重病期间，肠道血流灌注的变化或肠道菌群的改变。转化医学研究表明，呼吸道和胃肠道样本中微生物组多样性的减少与更高的疾病严重程度和不良结局相关。
腹泻在危重患者中较为常见，发病率因定义不同而异。可进行调整的腹泻预测因素包括肠内营养处方调整和抗生素暴露时间。 但是仍需要进一步的研究来明确调整这些因素是否能降低腹泻的发病率，以及调 整后对医疗费用的影响。
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