与普通ESUS人群相似，年轻ESUS人群的诊断方法从脑成像开始，以排除小动脉疾病引起的深部皮层下梗死(图1)。如果确认具有栓塞模式的梗死，则需要对颅外和颅内脑循环（包括主动脉弓）进行血管成像，以评估动脉潜在栓塞源的存在。其中包括颈动脉和颅内动脉夹层（约占青年卒中的15%），以及临床相关的弓上动脉粥样硬化，即颈动脉、椎基底动脉、颅内或主动脉弓动脉粥样硬化斑块，具有高度狭窄、斑块内出血、富含脂质坏死核心、斑块新生血管形成、斑块厚度、斑块体积、微栓子、薄纤维帽和溃疡等高危特征。尽管大动脉粥样硬化的发生率低于患有ESUS的老年人群，但在8%的年轻成年人卒中中发现了大动脉粥样硬化。
图1青年不明来源栓塞性卒中(ESUS)的诊断方法
几项试验均证明了经皮 PFO 封堵术在预防年轻 ESUS 患者卒中复发方面的作用。在这种情况下，经食道超声心动图 (TEE) 可用于检测 PFO 并评估其特征。然而，并非所有检测到的 PFO 都具有相同的卒中风险。五个方面可能会增加 PFO 导致卒中的可能性：房间隔动脉瘤的存在、右向左分流增加（可能受较大的 PFO 大小、慢性右心房高压或卒中发作时的 Valsalva 动作的影响） )、深静脉血栓形成、栓塞型卒中的存在，以及没有动脉粥样硬化危险因素或其他卒中原因。PFO相关卒中因果可能性(PASCAL)分类系统结合了反常性栓塞(RoPE)评分和高风险PFO特征(如房间隔动脉瘤或大分流)，最近证明有指导个体化决策的潜力。此外，TEE还可能识别出其他几种潜在的心脏栓塞源，这可能会为治疗决策提供信息，包括复杂的主动脉弓粥样斑块;心房黏液瘤等心脏肿瘤;瓣膜疾病，如感染性和非感染性心内膜炎和其他高危二尖瓣和主动脉瓣病变;临床相关左房疾病，如左心房或左心耳血栓或自发低回声密度;与临床相关的左室疾病，如左室血栓。尽管 TEE 可以清晰显示大部分左心室，其清晰度等于或优于经胸超声心动图，但检测心尖血栓可能不是最佳选择。因此，在选定的年轻 ESUS 患者中，例如那些高度怀疑心尖血栓的患者，除 TEE 外，可能还需要经胸超声心动图检查。此外，值得注意的是，有关临床相关左房或心室疾病的确切定义的讨论不在本文的范围内。这些定义是一个广泛且不断发展的话题，并期望通过正在进行的研究获得重要信息，例如，心房心脏病和抗血栓药物在预防隐源性卒中(ARCADIA)试验将为心房心脏病与栓塞性卒中的因果关系提供重要信息。
如果上述诊断检查不能确定潜在的病因，应考虑延长心律监测。考虑到年轻人房颤发生率较低，长时间心律监测的技术和人力资源有限，以及某些监测策略的相关成本相当高，有必要采用个体化的方法来选择那些发现房颤可能性最高的ESUS患者。AF-ESUS 评分对识别新发 AF 可能性低的 ESUS 患者具有高敏感性和高阴性预测值。在得分为0分或更低的患者中，只有2.0%的患者在随访中发生了新的房颤，这一发现在一个使用植入式循环记录仪监测的ESUS患者独立队列中得到了外部验证。因此，有ESUS且AF-ESUS得分为1分或1分以上的患者更适合进行长时间心律监测。其他可用于鉴别的工具包括AF的生物标志物，如N末端前B型利钠肽、房室传导阻滞、左室肥厚、心房异位跳动、最大P波持续时间、PR间期、p波离散度、p波指数、QTc间期等。房颤是否确实是卒中后房颤患者在长时间心律监测中发现的潜在病理生理机制，还是仅仅是更广泛的心房心脏病概念的标志，目前尚不清楚。尽管卒中后房颤与卒中复发风险增加相关，但口服抗凝与抗血小板治疗相比是否能降低卒中复发风险的证据有限。
在相当比例的年轻 ESUS 患者中，即使在上述诊断流程完成后，潜在病因仍无法确定。在这些患者中，应考虑不太常见的卒中原因。这些包括血管病和血管炎，如烟雾病、原发性中枢神经系统血管炎和可逆性脑血管收缩综合征；代谢紊乱，如法布里病；线粒体疾病，例如伴有乳酸性酸中毒和中风样发作的线粒体脑病；遗传性和获得性高凝状态，包括因子 V Leiden、凝血酶原 G20210A 基因变异、蛋白 C、蛋白 S 和抗凝血酶的遗传性凝血缺陷、抗磷脂综合征、高同型半胱氨酸血症、镰状细胞病、恶性肿瘤、含雌激素的避孕药和妊娠；药物，如可卡因和甲基苯丙胺；和炎症，或者由于自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮，或由于感染，包括细菌（例如，神经梅毒、结核性脑膜炎）、寄生虫（例如，查加斯病、神经囊尾蚴病）、病毒（HIV、疱疹） 单纯性病毒、水痘-带状疱疹病毒）或真菌（如隐球菌、曲霉病、毛霉菌病）病原体。
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