Safety and effectiveness of the assessment and treatment of idiopathic normal pressure hydrocephalus in the Adult Hydrocephalus Clinical Research Network
特发性正常压力脑积水评估与治疗的安全性与有效性
——基于成人脑积水临床研究网络
原文地址
PMID: 35276651
DOI: 10.3171/2022.1.JNS212782
特发性正常压力脑积水(idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH)是一种老年人的复杂疾病，其症状包括步态和平衡受损、尿急和尿失禁，以及认知障碍，甚至痴呆，并与脑室增大有关，可通过植入分流管进行治疗。作为一种老年人多发的疾病，iNPH的临床表现上伴有合并症。诊断iNPH首先需要考虑三个主要症状的鉴别诊断，这样那些症状不是由脑积水引起的患者就不会接受分流术治疗。然而，排除了其他诊断后，世界上许多国家的普遍做法是按照国际和日本iNPH指南的建议，对患者进行预后测试，以确定哪些人可能对分流术有效。
一种常见的预后检测方法是通过大容量腰椎穿刺(lumbar puncture, LP)或放液试验(可在门诊进行)或通过腰大池引流(external lumbar drainage, ELD)（需要住院治疗）。成人脑积水临床研究网络（Adult Hydrocephalus Clinical Research Network, AHCRN）已经描述了包括疑似iNPH (suspected iNPH, SiNPH)在内的四类成人脑积水的基线特征。本研究的目的是描述5个研究中心因疑似iNPH接受过评估和治疗的患者的相关过程和预后。
AHCRN结构
这在本研究受试者纳入期间，AHCRN 参与中心(和主要研究者)包括克利夫兰诊所(Cleve land Clinic, M.G.L., S.J.N)、约翰霍普金斯医院(Johns Hopkins Hospital, M.G.L.)、哥伦比亚大学 (University of British Columbia. T.J.Z.)、卡尔加里大学(University of Calgary, M.G.H.)和华盛顿大学 (University of Washington, M.A.W)。数据协调中心在犹他大学(University of Utah, R.H.)。
注册登记和纳入标准
关于AHCRN登记系统及其方法的说明己发表于其他文章。所有研究中心的IRB均批准了该登记系统。本试验从所有受试者或其法定监护人处获得了签署的知情同意。符合 SiNPH 纳入标准的受试者被前瞻性纳入登记系统；然而，并非每个研究中心就诊的所有患者均可纳入。与本研究相关的登记数据包括纳入标准、人口统计学资料、脑积水病因、合并症、检查结果、分流术、脑脊液引流术的并发症，以及术后30 天和1年内的并发症。
本研究确定了 2014年11月19日至2018年12月31日期间入组的年龄≥60岁、Evans 指数≥0.3且SiNPH的患者，即转诊评估 iNPH 且未接受手术治疗的患者。在AHCRN登记系统的1236例患者中(Fig. 1), 581例（47.0%)患SiNPH。其中11例(1.9％)被立即排除。在被描述为可能发生 iNPH 的其余 570例患者中，23例(4.0%)在未进行进一步检查的情况下接受了分流手术，123例（21.6%)未进行脑脊液引流试验，并在临床接受了随访，424例(74.4%)接受了脑脊液引流试验。在本研究中，我们分析了接受脑脊液引流患者队列的反应、分流手术患者的选择以及分流术后12个月内的预后。
标准化的临床评估
所有检查人员均接受过培训，并被要求证明其在所有患者评估的实施和解读方面的能力。步态和平衡评估包括10m计时步态(步行10m所需的时间，行走10m和180°转弯所需的步数)和 Boon iNPH步态量表。核心神经心理学成套测验包括蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、符号数字模式测验(Symbol Digit Modalities Test, SDMT)和贝克抑郁量表II (Beck Depression Inventory II, BDI-II）。采用膀胱过度活动症问卷简表(Overactive Bladder Questionnaire Short Form, OAB-q SF)评估患者的泌尿系统症状。采用三种功能结局量表：采用Lawton日常生活活动能力/工具性日常生活活动能力(AD L/IADL)问卷、IPHGS 分级量表和改良Rankin 量表(mRS)进行评估。
脑脊液引流前后的临床评估包括 Boon iNPH 步态量表、步速、10m步数和180°转弯步数。术后除进行步态评估外，还进行 MoCA、SDMT, BDI-II, OAB-q SF、Lawton ADL/IADL问卷、iNPHGS 和mRS 评估。
对脑脊液引流反应进行测试
所有研究中心对脑脊液引流的应答情况进行的测试与国际iNPH指南的建议一致。本试验采用两种方法：（1）LP放液试验后的反应；（2）ELD后36-72h的反应。是否进行脑脊液引流以及是否进行分流手术的决策是基于各研究中心的既定做法和标准，包括病史、检查结果、影像学检查结果、对脑脊液引流的应答和其他临床相关因素。
分流手术和随访
分流系统的选择、初始分流设置、分流手术后随访的时机和频率，以及改变分流设置的决策均根据各研究中心的既定做法做出。
统计分析
分类数据以数字和百分比的形式列出，连续数据以均值和标准差的形式列出，还列出了特定结局的中位数或范围。我们利用Fisher精确检验和Wilcoxon秩和检验分别评估了在分类和连续因素方面，患者亚组之间的差异。利用 Wilcoxon 符号秩和检验评估了患者亚组内随时间推移的变化的显著性。在分析分流术相关因素时，采用逆向逐步选择的方法建立多变量logistic逻辑回归模型；在单变量模型中，使用p<0.20的所有因素作为候选预测因子。使用 SAS 9.4 (SAS Institute Inc.)进行了统计学分析。报告的所有p值均为双侧，α水平p＜0.05。由于在这份描述性报告中未检验正式假设，因此未进行多重比较校正。
研究队列的人口统计学资料
表1列出了整个队列的基线人口统计学信息(减去立即接受手术但未接受进一步检查的患者)和各研究中心的人口统计学信息，1）比较了接受或未接受脑脊液引流的可能iNPH 患者，2）比较了接受或未接受分流手术的且有脑脊液引流的患者。研究队列的平均年龄为（76.7士6.0)岁。90%以上的患者为白种人，3.5%为黑种人或非裔美国人，1.6%为亚洲人。男性占 62.7%，女性占 37.3%。在行脑脊液引流的患者中，49.8%的男性和 38.1%的女性随后接受了分流手术。有引流组和无引流组Evans指数分别为（0.37士0.04)和(0.36士0.04)，差异无统计学意义(p＞0.05)。
评估和治疗
Figure 1显示近一半（47％)的 AHCRN 登记受试者有SiNPH。总体而言，74% (424/570)可能发生iNPH的患者接受了脑脊液引流，其中不到一半(193/424[46％])接受了分流手术。如表 1所示，在选择进行脑脊液引流的患者百分比方面，不同研究中心之间存在差异，范围为 28.9%~ 97.9% (p<0.001)，以及脑脊液引流后患者是否进行分流手术的百分比，范围为30.7%~77.8% (p<0.001)。有关分流的信息见Supplemental Table 1。
基线临床评估
基线临床结果见表2和Supplemental Figs. 1和2。基线时，选择脑脊液引流的患者步态速度较慢(0.83 ± 0.37 vs 1.05 ± 0.40 m/s, p < 0.001)，Boon步态评分更高（更差）(9.4 ± 7.1 vs 7.2 ± 7.3, p = 0.003)，行走10m所需步数较多(22.1 ± 14.9 vs 17.5 ± 5.0, p < 0.001)。认知方面，SDMT评分较低(较差, 23.3 ± 9.5 vs 25.7 ± 10.8, p = 0.027)，但是MoCA评分无统计学差异。OAB-q SF评分较高(较差; 16.4 ± 7.8 vs 13.2 ± 6.5, p < 0.001)。选择脑脊液引流患者的功能预后评分均较高(即较差)者，包括Lawton ADL/IADL (7.4 ± 6.3 vs 5.3 ± 6.3, p < 0.001)，iNPHGS (6.5 ± 1.8 vs 4.8 ± 2.4, p < 0.001)和mRS (2.9 ± 0.9 vs 2.3 ± 1.1, p < 0.001)。尽管有显著的平均差异，但Supplemental Figs.1 和2中的直方图显示，在接受和未接受脑脊液引流的患者，以及接受分流手术的患者和未接受分流手术的患者中，评分分布有相当大的重叠。
在选择接受分流手术的患者和未选择分流手术的患者之间，基线临床评估的差异较小(表2)。对于选择分流手术的患者，基线步速较慢(0.75 ± 0.34 vs 0.89 ± 0.38 m/s, p < 0.001)，转弯 180°所需的步数较多(4.6 ± 3.3 vs 4.0 ± 2.6, p = 0.009)，BDI-I 评分较差(12.3 ± 7.2 vs 9.1 ± 7.1, p < 0.001)。
脑脊液引流的疗效
图2显示了接受分流手术和未接受分流手术的患者的脑脊液引流前后步态速度和 Boon 步态评分结果，以及平均和中位步态速度和 Boon 步态评分的变化，并对所有脑脊液引流组、ELD组和 LP组进行了比较。无论采用何种脑脊液引流方法，在选择接受分流手术的患者中，步态速度的平均变化值为 0.18 m/s，显著大于未接受分流的患者 0.08 m/s 的平均变化(Fig. 2C)。与未接受分流手术的患者相比，接受分流手术的患者脑脊液引流前的步速较低(0.67 ± 0.30 vs 0.83 ± 0.36 m/s; Fig. 2A)。Fig. 3A 显示，对于接受分流手术的患者，在基线和脑脊液引流前的间隔时间内，步态速度从 0.75士0.34m/s 下降至0.67±0.30 m/s，下降了约9%。与脑脊液引流前和引流后相比，步态速度提高了 42%,达到 0.84士0.34 m/s。在选择接受分流手术的患者中，ELD 后Boon 步态评分的下降(改善)幅度显著超过未选择的患者(-3.5 ± 6.4 vs -2.1 ± 5.7)，但在 LP组中未观察到差异(Fig. 2D)。Supplemental Table 2列出了脑脊液引流术后所有步态变量的变化情况。
对分流手术的反应
由于分流术后的评估时间在各研究中心不同，因此结果每4个月分组1次。每4个月的受试者也不尽相同。在分流术后的所有4个月间，步态速度均显著高于脑脊液引流前，在术后8-12个月时，步态速度为 0.96士0.35m/s，比术前快了 54%( Fig. 3A）。Fig.3B 显示的分布所有受试者在分流手术后的步态速度变化，比较脑脊液引流前和术后第一次访视。约 80%的患者步态速度改善≥0.1 m/s，约65%的患者步态速度改善≥0.2 m/s。
表3显示了从基线至术后12 个月接受分流手术的所有患者的所有临床评估的序贯结果。与脑脊液引流前相比，Boon步态评分的变化是有利的(评分越低越好)，在术后0-4个月和8-12个月有统计学意义。所有其他指标在分流术后均有改善，如MoCA, SDMT, BDI-II, OABq-SF, Lawton ADL/IADL, iNPHGS和mRS。
并发症
脑脊液引流的唯一并发症为1例ELD 感染,但患者痊愈。与分流手术相关的并发症见表4。术后1年内，176/193(91.2％)患者无并发症，17例(8.8%)患者出现28种并发症。11例患者(5.7%)出现 14种严重并发症，需要手术治疗或延长住院时间，包括 5例导管远端移位或错位、2例硬膜下血肿、1例脑膜炎、1例伤口感染、1例脓毒症和 1例伴癫痫发作和永久性神经功能缺损的脑实质内出血。7例患者(3.6%)需要再次手术，包括 5例远端导管翻修(均在手术后 30日内)，1例硬膜下血肿，1例分流道感染。30天内再次手术率为2.6%。所有患者均未因分流道梗阻而进行分流道翻修。术后12个月内死亡4例（2.1%）。所有死亡均与脑脊液引流、分流手术或存在分流管无关。
多变量 Logistic 回归分析
在单变量模型中分析的所有变量(Supplemental Table 3)中，表5显示了在多变量 Logistic 回归分析中发现的显著性变量，包括研究中心、骨科问题以及脑脊液引流前后步态速度的变化百分比。不出所料，选择进行分流手术的比值比随着步态速度变化百分比的增加而增加。在被选择接受分流手术的可能性方面，各研究中心之间有显著差异。任意选择研究中心 A 作为参考中心时，分流手术的比值比范围为 0.35（研究中心 B)~ 2.86（研究中心 E)。出现差异的原因尚不清楚，但如表 1所示，B 中心几乎所有患者(97.9%)均有脑脊液引流，但只有 30.7%被选择进行分流手术。有骨科问题的患者接受分流手术的可能性较低。
本研究对5个AHCRN 中心采用相同的标准化评估和结局指标前瞻性纳入的患者进行了分析，为了解临床实践中 iNPH 评估和治疗的相关过程和结局提供了重要见解。这项观察性研究克服了单中心患者系列研究的局限性，并且与纳入标准更严格的临床试验(efficacy)相比，更接近地反映了现实生活结局(effectiveness)。我们的结果与之前的研究一致，之前的研究表明，根据脑脊液引流检查结果选择接受iNPH 分流术的患者在步态、认知功能和膀胱症状方面有改善。几个重要发现：（1）iNPH 的评估和治疗是安全的，并发症发生率低；（2）分流术的步态效果显著且至少持续1年；（3）步态速度是 iNPH 患者分流手术的适宜结局指标；（4）基线步态速度和脑脊液引流术后步态速度的变化与实施脑脊液引流术的决策和推荐分流手术的决策密切相关，但标准化评估中未捕捉到的其他变量似乎也影响这些决策。
5个AHCRN中心采用程序化方法对 iNPH 进行评估和治疗是安全的，并发症发生率低，驳斥了常被引用的认为治疗 iNPH 对患者有害的文章和观点。采用LP或ELD进行脑脊液引流的预后测试是安全的。在接受脑脊液引流的 424例患者中，无LPs 发生并发症，199例 ELD手术中仅1例（0.5％)发生并发症(脑膜炎)，这些并发症得到成功治疗。在接受分流手术的 193例患者中只有 9%发生了并发症。排除仅有硬膜下积液且不需要干预的患者后，严重并发症的发生率为6%，这优于对分流手术并发症开展的基于人群的研究。5例导管远端移位或异位均发生在一个部位，这改变了其操作方法，纳入了腹腔镜下远端导管置入，之后未再发生导管并发症。我们对硬膜下积液(3.6％）和硬膜下血肿（1.0%）的总发生率为 4.6%，低于瑞典脑积水质量登记系统(Swedish Hydrocephalus Quality register)报告的可调节分流管的发生率10.1%。我们的30 日再手术率为2.6%，而在一项使用 2015 年全国再入院数据库 (Nationwide Readmissions Database for 2015,年龄＞55 岁)进行脑积水分流手术的老年人进行的研究中，这一比例为 37.4%。这些结果提示，与患者量较少的中心相比，患者量充足且在iNPH 评估和治疗方面有经验的中心并发症较少。
没有任何死亡与脑脊液引流或分流手术相关。术后1年死亡风险未增加。行分流术患者的平均年龄为76.0 ± 6.0岁，1年死亡率为2.1%，略高于美国疾病控制和预防中心(CDC) 2019年 65~74 岁患者的全国全因死亡率 1.76%，低于CDC 2019年75~ 84 发患者的 4.31%，这提示我们队列的死亡率与老年人的预期死亡率无差异，也与 2019 iNPH 荟萃分析中报告的 2%死亡率无差异。
分流术的步态效果显著，且至少持续 1年。一般认为健康老年人的步行速度下限为1m/s。脑脊液引流术前的平均步行速度为0.67 m/s，术后0~4个月（0.92m/s）、4~8个月（0.95m/s）和8~12个月（0.96m/s）的平均步行速度显著增高。与脑脊液引流前相比，80%的患者术后第1次评估步态速度提高≥ 0.1 m/s，65%的患者≥0.2 m/s(Fig. 3B)。步态速度变化的最小临床重要差异为0.10 ~ 0.20m/s。此外，反映平衡受损和跌倒风险增加的步态特征的Boon步态评分也得到了显著改善。这些发现与对老年人步态速度的研究一致。较低的步态速度与更困难的表现无论是步态相关或基于运动步态速度每降低0.1m/s，跌倒的风险增加7%。此外，改善步态速度已被证明可以提高老年人的存活率。
我们的研究结果表明，步态速度是评价iNPH结果的合适指标。奇怪的是，尽管在几乎所有的iNPH研究中，脑脊液引流后步态速度的改变是选择患者进行分流手术的主要标准，但步态速度的改变并没有被用来报告分流手术的结果。相反，大多数研究都使用了步态和平衡的综合评分或Timed Up and Go测试，或者只指出超过某个阈值的速度变化。事实上，我们的研究首次将步态速度的变化作为iNPH的连续结果变量。Figure 3B显示了步态速度稳健的变化。在未来的iNPH临床试验中，我们建议将步态速度作为一个容易测量、客观、连续的变量，作为脑脊液引流和分流手术反应测试的标准结果指标。
除了步态，所有其他结果领域也有改善。在认知方面，MoCA增加1.6分，接近1.7分的可靠变化指数阈值。需要一个更全面的与功能能力和生活质量相关的神经心理学来进一步阐明这一点。分流术后抑郁评分(BDI-II)有显著改善，这是很重要的，因为抑郁是iNPH患者低生活质量指标的主要预测因子。重要的是，所有三个功能评分都得到改善。由于Lawton ADL/IADL问卷调查患者执行特定任务或活动的能力，它比iNPHGS和mRS提供了更精确的患者预后评估，这是分类的，我们建议将其纳入未来iNPH临床试验的结果衡量。
进行脑脊液引流的决定似乎受到患者基线状态的影响，13项评估中有10项的结果在选择进行脑脊液引流的患者中明显更差(表2)。值得注意的是，有脑脊液引流的患者的基线步态速度比没有引流的患者低20%;然而，考虑到两组之间步态速度和Boon步态评分有相当大的重叠(Supplemental Fig. 1)，显然，支持脑脊液引流的决定不仅仅是由步态决定的。本研究的目的不是评估脑脊液引流的预后准确性;然而，多变量logistic回归分析显示，脑脊液引流导致的步态速度变化百分比与选择分流手术相关，而选择手术的患者步态速度的增加幅度大于未选择手术的患者(0.18 vs 0.08 m/s)，具有统计学意义和临床意义。老年人生活方式干预与独立在Pilot (LIFE-P)研究中，0.08m/s的步态速度变化被认为是显著改善的，因为它对应于运动状态问卷上≥2分的变化。
然而，基线步态速度范围(Supplemental Fig. 1)和脑脊液引流术后步态速度范围(Supplemental Table 2)有相当大的重叠，而且似乎决定是否进行分流手术也受到了除步态之外的其他变量的影响。其他可能随脑脊液引流而改变但未被记录的iNPH临床特征，如认知或尿控制，可能已被评估者观察到。因此，决定是否进行手术似乎既取决于步态的客观变化，也取决于评估者的整体印象。需要进一步研究影响分流手术决策的因素。
虽然所有5个中心都采用了符合国际iNPH指南的诊断方法，但我们发现在选择脑脊液引流和分流手术患者方面存在差异。总的来说，74%可能的iNPH患者接受了脑脊液引流；然而，不同中心的可低至28.9%，高至97.9%，这一差异在多变量logistic回归模型中影响了选择分流手术的可能性。除23例患者直接行分流术外，仅193/547(35.3%)评估为可能发生脑积水的患者行分流术，后行脑脊液引流的患者中少于一半(45.5%)行分流术，低于芬兰Kuopio系列报道的70%。相比之下，我们的研究中分流手术率是否过低还不能说，因为脑脊液引流患者的选择过程不同，总体上可能没有Kuopio研究的标准那么严格，导致选择分流手术的患者比例较低。
研究的局限性
这项研究不是一个前瞻性的试验，也不是一个大的连续系列患者的报告;然而，这是五个使用相同标准化结果评估的成人脑积水专科中心的前瞻性累积样本。本研究结果比临床试验结果更能反映现实生活，临床试验有严格的纳入和排除标准;然而，在普通社区中，这种手术的结果也可能比分流术更好，因为其结果的改善与更大的患者容量有关。
该研究受到不定期随访和相关数据丢失的限制，这再次代表了不同中心的实践中的可变性，以及注册与前瞻性临床试验在数据收集方面的差异。231例脑脊液引流术后未行分流术的患者未进行监测，未记录其后续诊断及预后。
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