单纯脑损伤患者的脑-肺交互和机械通气策略

介绍

急性脑损伤ABI，如创伤性脑损伤(TBI)、脑出血、蛛网膜下腔出血(SAH)和急性缺血性中风，是一个严重的公共卫生问题;发病率和死亡率很高，存活者往往残留较严重的神经功能障碍。已有研究表明，BI造成的损失不仅局限于中枢神经系统，还可能波及到远端器官和系统，可能导致颅外并发症，包括呼吸、心脏、肾脏、淋巴和肝脏的损伤(见图1)。脑-肺相互作用的病理生理机制复杂，涉及神经源性肺水肿（NPO）、免疫反应失衡、炎症反应、神经退行性变、神经递质和自主系统功能障碍等。

图1:单纯急性脑损伤患者的主要颅外并发症

在所有潜在的靶器官和系统中，肺似乎是BI后最容易受到伤害的。胸部并发症在ABI患者中非常常见。BI引起呼吸力学改变，如呼吸系统弹性和气道阻力的增加，导致全身和肺部炎症反应，以及肺毛细血管静水压和内皮细胞通透性增加。另一方面，BI患者的全身性和肺部炎症的影响创造了一个全身性炎症环境，使肺部更容易受到神经重症监护治理措施造成的继发性损伤，而这些治疗措施会加剧炎症反应，如机械通气（MV）。的确，BI患者对MV策略提出了很多特别的挑战。呼吸机的设置应考虑MV对脑血管不良影响、以及与脑血流的交互作用、大脑自我调节功能和脑顺应性的影响，目的是避免颅高压和脑血流量(CBF)降低。但是令人沮丧的是，伴或不伴急性肺损伤的BI患者，最佳的通气策略仍不清楚。虽然保护性通气不轻易应用于BI患者，但目前的证据表明，它能增强神经生理保护作用，在重症BI患者中似乎是可采用的。

本综述目的：1、描述单纯ABI患者因肺损伤引起相关并发症的病理生理学机制；2、讨论MV对肺部正常的神经危重症患者的可能影响。

急性脑损伤患者中的肺损伤

脑损伤患者伤后最常见的肺部并发症和急性呼吸衰竭的主要原因包括：与误吸或呼吸机使用相关的肺炎、NPO和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 。

呼吸机相关性肺炎（VAP）

ABI患者呼吸机相关性肺炎的发病率在21-60%。尽管 VAP 是综合ICU 患者的常见并发症，但患有严重BI的患者本身也具有较高的VAP风险。ABI患者VAP 发病率增加的确切机制仍未得到合理阐释。意识水平的改变和误吸、微误吸是众所周知的危险因素。除此之外，入院时更严重的BI（GCS < 9）与更高的VAP发生率相关，可能的解释是需要延长MV和镇静剂使用时间。此外，与 BI 相关的吞咽障碍与较高的肺炎发病率也有关。此外，严重BI患者的全身炎症反应可能使他们易患医院获得新肺炎（HAP）。目前的研究已发现，ABI诱导的免疫抑制和脑-肺相互作用可能导致全身炎症、肺损伤和感染。同时，也与ABI后肺泡巨噬细胞吞噬能力下降有关。此外，对BI患者和ABI 动物模型的研究表明，BI后颅内产生大量的促炎细胞因子。随着血脑屏障 (BBB) 受损，这些细胞因子释放到体循环中的速度加快，激活炎症级联反应，随之出现免疫抑制和感染。此外，ABI的特定亚组，例如TBI患者，会出现急性继发性肾上腺功能不全，导致更多地暴露于全身炎症反应和免疫抑制中，造成医院感染的发生率增加，尤其是VAP。

VAP发生的其他危险因素包括较小年龄、酒精和药物滥用、巴比妥类药物使用、吸烟、气管切开、入院时输血治疗、低温治疗和插管前的胃误吸等。此外，比如胸部外伤、MV期间未抬高头位、较少预防性抗生素使用等因素会增加VAP的风险。而入院时即存在慢性肺部疾、出血转化和卒中严重程度是VAP发生的额外危险因素。

神经源性肺水肿（NPO）

NPO被定义为中枢神经系统各种疾病状态下(如中风、SAH、硬膜下出血、癫痫持续状态、中枢神经系统感染和TBI)，富含蛋白质的液体外渗至肺间质和肺泡间隙。NPO的诊断是基于呼吸窘迫、低氧血症、双侧肺泡透明伴双肺弥漫性浸润，且缺乏左心衰证据及无其他ARDS病因的前提下。

尽管进行了广泛的研究，但NPO的病理生理学仍然存在争议，并提出了一些理论。然而，最广为人知的理论是ICP突然升高导致交感神经过度兴奋和大量儿茶酚胺类神经递质释放至体循环，随后出现系统性血管收缩。系统血管收缩和阻力升高，使血液从全身流向肺循环。随后，肺毛细血管内静水压升高导致肺水肿的发生和肺泡毛细血管屏障的损伤。毛细血管内皮的结构破坏导致富含蛋白质的液体渗漏到肺间质和肺泡间隙。

虽然NPO也可以延迟(急性神经损伤后12-72小时)，但大多数患者(即71%)的症状是急性发作(急性神经损伤后4小时30-60分钟)。发生NPO的危险因素包括年龄较大、BI较重、延迟治疗及椎动脉手术等。尽管最近在理解NPO的病理生理学方面取得了进展，但治疗选择有限，主要是对症支持治疗。但是预后一般较差，死亡率在60-100%之间。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

ARDS是一种危及生命的急性呼吸衰竭，其特点是起始损害后出现难治性低氧血症和僵硬的肺。根据2012年的柏林定义，ARDS被定义为：在已知临床损害或呼吸系统症状恶化(不能完全用肺水肿解释)后一周内发生的严重低氧血症，胸部X线或CT扫描显示双侧肺浸润影。

急性肺损伤(Acute lung injury, ALI)/ARDS在BI患者中较为常见，据报道发病率在5-30%之间，具体取决于BI的类型和各种研究采用的纳入标准。一项前瞻性研究纳入了192名患有一系列神经系统疾病的患者，报告ALI/ ARDS的发病率为35%。对于GCS小于9分的患者，报道的发病率在20-30%之间。据报道，15-40%的SAH患者中有ALI和ARDS，而单纯TBI患者的发病率约20-25%。

ABI相关的ARDS的病理生理过程是复杂的，然而实验和临床研究表明，神经源性ARDS与非神经源性ARDS在炎症通路上存在差异。如前所述，ABI引起全身炎症反应，包括肺中性粒细胞浸润、细胞因子释放和免疫抑制，从而增加感染的风险，特别是发生肺炎的风险。此外，交感神经过度兴奋诱导儿茶酚胺暴发性释放进入体循环，导致NPO，这是与ARDS本质的区别。此外，有实验证据表明，颅内高压可增加通气不良肺区血管外肺水量，可能直接加重肺部炎症反应。所有这些机制都可能导致ABI患者发生ALI/ARDS，而对于之前肺部健康的患者发生的ALI/ARDS，应将神经危重症干预措施(如MV)作为发病机制考虑进去，因为MV可诱发炎症反应。

ABI患者ALI的发生与死亡率增加三倍和遗留严重神经功能障碍相关。在ABI患者中，神经事件的严重程度可能以起始GCS和脑CT断层扫描异常为特征，并且已被确定为ALI/ARDS发生的危险因素。此外，血管活性药物的使用、药物滥用史和高血压被认为是急性呼吸衰竭发生的其他风险因素。最后，ALI发生的预测因素包括高龄、心脏骤停、心脏衰竭、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病、肾或血液功能障碍、败血症、休克、输血和肺炎等。

有文献报道BI患者发生ALI存在两个高峰，在MV开始后2-3天出现一个早期高峰，在7-8天出现第二个高峰。

单纯脑疾病患者肺损伤的病理生理学机制

多项临床和动物实验研究发现，BI发生后很快发生肺部并发症，并得到了广泛认可。虽然大多数临床和动物实验数据支持脑与肺之间存在很强的交互作用，但BI患者肺损伤的病理生理学机制仍存在争议。各种已被阐述的机制包括神经炎症、神经递质介导的损伤、NPO和治疗管理的不良副作用(见图2)。

图2: 单纯急性脑损伤患者肺损伤的病理生理学机制

交感神经激活和爆炸理论

ABI是一个随时间发展的急性生物力学过程。ABI早期由于ICP的升高而增加的交感神经活性造成大量儿茶酚胺释放，并可能促进NPO的发生。这种儿茶酚胺风暴导致血液从全身循环大量快速地转移到肺循环，导致肺毛细血管静水压力升高，液体外渗至肺泡和肺泡间质。

在已提出的几种解释NPO病理生理学的理论中，“爆炸理论”是最为广泛接受的。“爆炸理论”认为ABI后，出现儿茶酚胺风暴，血管内压力有短暂升高。这种血管内压力的升高破坏毛细血管-肺泡膜的完整性，导致NPO。然而，一项颅高压的实验研究发现有肺血管外蛋白的聚集，提示通透性升高。另一项实验研究进一步证实了交感神经兴奋在NPO发病机制中的关键作用，发现血流动力学变化是这些现象发生的原因。此外，α-肾上腺素能拮抗剂预处理后，可以消除TBI大鼠的颅高压反应可以保持毛细血管-肺泡膜的完整性。此外，目前的研究表明，严重创伤性脑损伤患者早期使用β-阻断剂可以降低住院死亡率，并改善伤后6个月的功能预后。虽然静水压升高和渗透性受损在NPO的发病机制中发挥作用，但不能解释支气管肺泡灌洗液中红细胞外渗的现象。毛细血管静水压升高可能参与了NPO复杂的病理生理过程。

与此相反的是，一些病例报告显示，BI患者发生NPO时没有血流动力学不稳定，这表明其触发因素可能是BI后急性期儿茶酚胺风暴导致单纯的肺血管收缩。使用α-肾上腺素能受体拮抗剂的几项实验研究进一步支持了这一观点，因为这些研究表明，肺血管α-肾上腺素能受体的失活可能会阻止NPO的发展。此外，Peterson等对注射α-肾上腺素能拮抗剂后ICP逐渐升高的麻醉绵羊进行了研究。据研究者报道，NPO的发生被阻止，且未影响全身血流动力学，这与单纯的肺肾上腺素能激活理论是一致的。

二次打击理论

除了“爆炸理论”和“肺小静脉肾上腺素能超敏反应”理论外，全身炎症反应似乎在ALI患者肺损伤的发病机制中起着不可或缺的作用。BI患者和ABI动物模型的临床和实验研究均证明：在颅内促炎细胞因子产生的同时，大量的细胞生化级联反应的存在。由于血脑屏障受损，这些细胞因子释放进入体循环增多，导致炎症级联反应的激活。小胶质细胞和星形胶质细胞可能参与颅内促炎细胞因子的产生。小胶质细胞是脑内的巨噬细胞，在BI后很快就会在形态和功能上被激活，并产生多种促炎因子，包括白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α。此外，小胶质细胞的激活在血脑屏障的改变中起着至关重要的作用，它允许颅内炎症介质释放到体循环和体循环中白细胞浸润至颅内。因此，这些现象可以解释单纯BI患者出现的颅外器官功能障碍。而Fisher等研究也发现了重度BI患者支气管肺泡灌洗液中细胞因子浓度升高。为了支持这些发现，后期的一项公开发表的研究发现，从脑死亡患者中提取的高水平IL-8的供体肺与肺移植后的移植脏器功能障碍、早期受体死亡和预后不良有关。

这些发现得到了一些实验研究的进一步支持。Kalsotra等在动物模型中报道了BI发生24h后炎症细胞明显迁移到气道和肺泡间隙。且伴随肺部白三烯B₄产生的显著升高。Campbell等的一项实验研究发现：颅内注射IL-1β可增加肝脏中趋化因子的生成，紧接着大脑、肝脏和血液中中性粒细胞水平升高。另一项脑出血动物实验研究支持了ABI与显著的神经炎症反应相关的假设，即脑和肺中细胞内粘附分子(ICAM)-1和组织因子的显著表达。Wu等注意到这些炎症介质在肺中的表达与肺的形态学改变有关。相似的，在SAH实验模型中，肺中出现ICAM-1、血管细胞粘附分子(VCAM)-1和E-选择素的显著表达。

因此，对脑卒中患者和动物模型的多项临床和实验研究支持脑卒中诱导免疫抑制假说。脑卒中免疫系统的激活也有两个高峰的特征。第一个高峰是早期短暂激活，其次是系统免疫抑制的第二个高峰;这些免疫反应包括外周血淋巴细胞水平的快速下降和单核细胞的功能性失活。也有报道称，与ABI相关的儿茶酚胺风暴可能与淋巴细胞水平下降有关。在脑卒中小鼠的实验研究中发现β-受体拮抗剂可以降低细菌感染并发症的发生率，这可能证明儿茶酚胺在免疫抑制的发病中起着不可或缺的作用。同样的研究发现，干扰素(IFN)-γ的产生被破坏，NK和T细胞反应性减少，导致抗菌防御失败和细菌感染。

综上所述，BI患者全身炎症介质反应是在患者体内创造一个系统性的炎症环境，“第一次打击”使颅外器官容易受到亢进炎症反应的第二次打击，如MV、手术和感染，即“第二次打击”。

急性脑损伤患者的通气策略:有什么不同?

MV是挽救生命的重要治疗手段，在BI患者中应用较多。尽管可以挽救生命，但MV可能加重肺部和全身炎症反应，进而导致ALI。此外，已明确的是：传统的高潮气量MV是BI危重患者ALI发生的独立危险因素。因此，MV可能在BI患者急性呼吸衰竭的发生中起关键作用。

其发病机制包括肺过度膨胀、反复的肺泡塌陷和每次呼吸的反复膨胀。此外，呼吸机相关肺损伤可由肺泡内机械刺激向生物刺激的转化触发。其结果是有害的炎症级联反应，与局部组织损伤和潜在的肺外器官和系统扩散有关，这一过程往往与多器官衰竭有关。

另一方面，如前文所述，呼吸功能不全是重症BI患者的常见并发症。尽管缺乏处理ABI和呼吸衰竭患者的有效证据，但合理的呼吸机治疗策略应该对肺部和大脑起到同时的保护作用。

低氧血症在神经危重症患者中很常见，且在BI后最初几个小时内，58mmHg的动脉氧分压或低于90%的SpO₂与死亡风险增加两倍相关。此外，这种低氧血症可导致脑氧输送减少，最终导致低氧血症介导的颅内血管舒张引起颅高压。

欧洲重症监护医学会最新关于ABI患者MV的指南建议，PaO₂的最佳目标范围应在80-120 mmHg。

潮气量（VT）

虽然有充分的文献证明，肺保护性MV(具有低VT和呼气末正压(PEEP))可以降低ARDS患者的死亡率，但目前尚不清楚是否应该将这种呼吸机治疗策略推广到所有危重患者中，而且保护性通气策略可能会导致肺损伤和高碳酸血症。尤其是在BI患者中，PaCO₂轻度升高与脑血管舒张有关，导致颅高压，脑血容量增多。另一方面，在观察到低碳酸血症可以降低BI患者颅内压的基础上，采用传统的高VT通气，以维持颅内压正常。然而，过度通气和由此产生的低碳酸血症对BI患者是有害的，特别是在BI最初24h内，因为此时大脑内稳态严重受损。如前所述，高VT的MV策略可引起脑、肺继发性损伤(即“二次打击”)和颅外器官衰竭。不幸的是，由于ALI的不同病理生理机制和安全性问题，大多数重要的肺保护性通气试验都将ABI患者排除在外。尽管如此，仍有一些研究报道，低潮气量通气能获得更好的神经生理保护作用，这与危重神经患者ALI的发生率较低相关，尽管肺保护性通气策略是否应扩大应用到院前和急诊救治环节的复苏阶段(12-24小时)仍存在争议。欧洲ICM协会最近的共识指出，PaCO₂的最佳范围是35-45mmHg。VT6-8ml/kg的保护性MV有助于避免ALI。

呼气末正压（PEEP）

PEEP是改善氧合和肺顺应性的保护性通气策略的一部分。PEEP不仅能防止肺泡塌陷，还能扩张塌陷的肺泡。这可以改善大脑的微循环，最终减少肺不张。然而，在BI患者中，PEEP也可能改变CBF，减少脑静脉回流，增加ICP。PEEP引起ICP升高的机制复杂，涉及多种因素，包括颅内和胸腔内顺应性、全身血流动力学、低血容量的存在和脑自我调节功能。观察性研究表明，由于体循环血流动力学参数特别是平均动脉压(MAP)受损，高的PEEP可能会导致BI患者的脑灌注压(CPP)和CBF降低。然而，有人认为，当PEEP引起肺泡重度膨胀时，应用PEEP只与ICP增加有关。相反，当呼气末正压通过降低或不改变PaCO₂来实现肺泡复张时，其对CPP或ICP没有影响。另一方面，即使PEEP保持稳定，也可能导致胸内压升高，进而降低MAP以及静脉回流和升高ICP。保持血容量稳定，特别是使用高渗溶液，可能会使PEEP对CPP和MAP的影响降到最低。

鉴于神经损伤危重患者的肺和脑之间复杂的病理生理相互作用，建议对ABI患者进行更为先进的监测，包括有创颅内压监测、颈静脉球氧饱和度、脑组织局部氧分压，以优化通气策略和脑氧输送。

尽管BI的各种原因似乎在共同的发病机制中同时存在，但应考虑针对每个特定亚人群的具体建议和证据，以将肺部并发症和脑功能障碍的风险降到最低。目前的共识是，无肺损伤的神经危重症患者可能受益于肺保护性通气策略，使用较低的VT和中等水平的PEEP。然而，为了确保大脑和全身的血流动力学稳定，密切的多模式监测具有重要意义。

急性脑损伤的自主呼吸机械通气

重症BI患者常在重症监护室中进行神经功能监护MV。镇静和镇痛通常是强制性的，且在ABI患者中有特定的作用。原因包括:控制焦虑和躁动不安、疼痛和激动、避免自主神经功能障碍、控制ICP、降低脑代谢和优化MV。对于正常成人和儿童重症机械通气患者，建议轻镇静而不是深镇静，以缩短MV时间和住院时间。可惜的是，目前对于神经危重症患者的证据很少，因为BI患者通常被排除在这些研究之外。另一方面，短暂中断镇静进行日常唤醒试验可能对重症BI患者有益，因为此时可以进行临床神经系统查体，以早期发现神经体征异常和病理的神经解剖定位，有助于指导合理的治疗。每天的神经系统评估可能会减少MV时间和气管切开的可能。然而，停用镇静可能会导致交感自主系统的显著激活，导致脑血流动力学恶化，因此必须权衡日常神经系统评估的好处和相关风险之间的利弊。

与非神经危重症患者相比，BI患者通常不具备呼吸机支持的主要呼吸指征。此外，尽管BI患者通常能够自主呼吸，但MV时间和拔管时间较非神经重症患者延长。

然而，尽管人们对部分支持呼吸机模式的使用越来越感兴趣，但自主呼吸通气在ABI患者中的作用还不太明确。自主的呼吸努力已被证明是有益的，它能改善气体交换、氧合、血流动力学以及肺外器官的功能。此外，自主呼吸与减少镇静药物使用有关，从而更好进行常规神经系统评估。此外，自主呼吸也许可以通过膈肌自主收缩、改善通气-血流灌注比例、复张肺泡和减少死腔来预防膈肌功能障碍。因此，许多神经重症监护医生在患者能耐受的情况下，会采用轻度镇静。

但是另一方面，越来越多的证据表明，自主可能导致甚至加重ALI。自主呼吸可增加跨肺压，使VT成比例升高。自主呼吸努力还可增加跨肺血管压，导致肺水肿和呼VILI。此外，自主呼吸机械通气策略中的“pendelluft”现象可能通过过度扩张重力依赖的肺区域而导致ALI。最后，患者与呼吸机之间的不同步可加剧ALI，并与MV延长和死亡率增加相关。“双触发”是患者自主呼吸活动与呼吸机之间最常见的不同步形式之一，可能导致具有伤害作用的高潮气量。

综上所述，尽管目前还没有针对ABI患者的临床研究，但实验数据、临床研究的初步结果以及ALI/ARDS患者的观察结果表明，自主呼吸机械通气可以在不造成不适当损伤的情况下使用。由于VT作为肺扩张和吸气用力的替代指标存在一定的局限性，迫切需要寻找评估自主呼吸机械通气安全性的新方法。在BI患者MV期间，对呼吸驱动和吸气努力的准确评估对于评价自主呼吸的利弊平衡至关重要。

结论

在过去的十年中，动物实验和临床研究均表明，ABI可导致颅外器官和系统功能障碍。

本综述的目的是关注 BI 后早期发生的ALI。正如上所示，严重的BI会导致自主神经功能障碍和严重的全身炎症反应，因此患者的肺部容易受到继发性炎症刺激损害。

合理的机械通气策略可以帮助改善炎症反应，进而减轻对大脑和肺部的继发性损伤。但是仍需要进一步研究单脑损伤患者脑和肺之间复杂的病理生理交互作用。

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