前面详细介绍了缺血性脑卒中的分型和血液中血栓形成的机制。然而，发生急性缺血性卒中的原因，其实是支配大脑局部区域的血管瞬间闭塞。由于血管本身存在很多可能导致缺血性卒中的病变，不能仅仅用血液中血栓的发病机制来解释，而真正的闭塞机制需要从逻辑上理解。根据TOAST的分类，对血管闭塞的原因进行了不同的解释，这里，将根据分型来解释血管急性闭塞的发生机制。此处仅描述占缺血性卒中病例约 70% 的大动脉粥样硬化、小血管闭塞和心源性栓塞的机制，而其他罕见病因的闭塞机制在此不予提及。
动脉粥样硬化是一种由动脉壁内脂质为主的先天和适应性免疫发展而成的慢性炎症性疾病(图-1)。首先伴随血管内皮细胞功能障碍，随着血管暴露于过多的脂质(低密度脂蛋白，LDL)，脂质开始在内膜下积聚。如果一个人存在不同的危险因素(高血压、糖尿病、吸烟、感染、压力等)，内皮细胞的损伤会变得严重，由于内皮细胞的损伤，更多的LDL胆固醇颗粒积聚在细胞外基质(extracellular matrix, ECM)中，成为氧化和分解酶损伤最频繁发生的地方。性质发生变化的LDL激活多种炎症反应，其主要机制是单核细胞浸润，在先天免疫中发挥最重要的作用。此外，已知的适应性免疫，包括辅助T细胞(Th1和Th2)和抗体，在动脉硬化的扩张中起着重要的作用。此外，已知包括辅助T细胞（Th1和Th2）和抗体在内的适应性免疫在动脉硬化的扩张中起重要作用。如果单核细胞浸润并到达内皮下区域，就会被巨噬细胞集落刺激因子分化成巨噬细胞。巨噬细胞可根据周围环境分化为具有各种类型和功能的亚型，这样的过程称为“极化”。根据动脉粥样硬化过程，有两种巨噬细胞亚型可以非常清楚地相互区分，称为 M1 和 M2（图- 2）。分化的巨噬细胞通过含脂质的巨噬细胞，同时表达表面模式识别受体，很好地接受修饰的 LDL 并转变为泡沫细胞。随着泡沫细胞分泌细胞因子和生长因子，病变进展，血管平滑肌细胞 (VSMC) 从中膜移动到内膜，在那里产生对纤维帽形成很重要的 ECM 材料。事实上，许多含脂质的巨噬细胞在最初经历细胞凋亡过程后，通过称为“细胞增多症”的过程被 M2 巨噬细胞去除。然而，巨噬细胞过度吸收凋亡细胞，内质网受到压力。因此，胞葬作用出现缺陷，导致巨噬细胞和脂质、炎症因子、凝血因子(如TF)和基质金属蛋白酶(MMPs)的死亡。MMP在分解纤维帽等ECM的同时，诱导了动脉粥样硬化斑块的破裂。随着VSMC的浸润变小，斑块的易损性加剧，坏死斑块核心部位出现更多不成熟、渗漏的微血管。图-2根据动脉粥样硬化分期，M1和M2亚型巨噬细胞具有不同的功能
动脉粥样硬化斑块的分类
WHO于1958年首次对动脉粥样硬化斑块进行分类和报道，将其分为四类:脂肪条纹、动脉粥样硬化、纤维斑块和复杂病变。20世纪90年代中期，美国心脏协会(AHA)推荐了动脉粥样硬化斑块的一个新的分类标准，随后，几位研究人员进一步完善了这个分类体系，证实了斑块侵蚀也会导致冠状动脉血栓形成。表 1 和图 3 给出了当前基于此的冠状动脉粥样硬化斑块分类系统。大脑动脉上的动脉粥样硬化斑块的分类系统尚未提出，但其性质与动脉粥样硬化的实际性质并无差别，虽然器官和动脉的直径略有不同。因此，在此基础上理解大动脉粥样硬化引起的缺血性卒中是合适的。如本分类系统所述，与血栓形成相关的动脉粥样硬化斑块可表现为斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节。下面将讨论这三个病变是如何引起血栓形成的。
表 1动脉粥样硬化病变分类
| 病变类型 | 病变亚型 | 形态描述 |
非动脉粥样硬化性内膜损伤 | 内膜增厚 | 无脂平滑肌细胞、巨噬细胞泡沫细胞的自然累积，血栓形成 |
| 内膜黄色瘤 | 泡沫细胞的表面累积，没有坏死的核心、纤维帽或血栓形成 |
进展性动脉粥样硬化病变 | 病理性内膜增厚 | 斑块富含平滑肌细胞，具有透明质酸和蛋白多糖基质以及细胞外脂质的局部积聚。无血栓形成 |
纤维粥样硬化 | 在早期坏死期间：局灶性巨噬细胞浸润到具有覆盖纤维帽的脂质池区域。在晚期坏死期间：基质和广泛的细胞碎片丢失，覆盖有纤维帽。有或无钙化。无血栓形成 |
| 斑块内出血或斑块破裂 | 大坏死核心(大小为斑块面积的10%)伴有出血，斑块面积显示有血管新生的存在。坏死核心通过裂隙与腔体相通。微小撕裂，无明显血栓 |
| 薄帽纤维粥样硬化 | 由巨噬细胞和淋巴细胞浸润的薄纤维帽（<65 μm），具有很少或没有平滑肌细胞和相对较大的潜在坏死核心（>10% 的斑块面积）。可能存在斑块内出血和/或纤维蛋白。无血栓形成 |
急性血栓病变 | 斑块破裂 | 伴有帽破裂的薄帽纤维粥样斑块。存在血栓形成，可能是闭塞的，也可能不是闭塞的。腔内血栓与潜在的坏死核心相通 |
| 斑块侵蚀 | 可发生于病理性内膜增厚或纤维粥样硬化。存在血栓形成，可能是闭塞的，也可能不是闭塞的。血栓与坏死核心没有联系 |
| 钙化结节 | 钙化结节脱落，伴有底层纤维钙化斑块，坏死极少或无坏死。血栓形成通常不是闭塞的 |
| 愈合病变 | 斑块破裂、糜烂或钙化结节的愈合 | 由平滑肌细胞、蛋白聚糖和 III 型胶原组成的愈合病变，伴有或不伴有潜在的纤维帽破裂、坏死核心或结节钙化。病变可以包含大面积的钙化，几乎没有炎性细胞，并且有一个小的或没有坏死核心。纤维化或纤维钙化富含胶原的斑块与明显的管腔狭窄有关。无血栓形成。 |
图-3根据美国心脏协会建议的分类显示动脉粥样硬化病变的组成和形态的示意图
斑块破裂
斑块破裂包括坏死核心部分和破裂的纤维覆盖物，覆盖物通常被巨噬细胞和T细胞浸润。纤维覆盖层的ECM由1型胶原组成，而很少发现VSMC。破裂部分发现的血栓主要由血小板(白色血栓)组成，并在图像上变为红色血栓，红细胞嵌在远端或近端纤维蛋白层(Zahn线)，而不是嵌在嵌入区域。如果纤维覆盖层在休息时破裂，破裂发生在斑块中最薄弱的上部区域，如果发生在患者运动时，破裂发生在上部和中心区域的频率相同。然而，此理论应用于冠状动脉，而大脑动脉斑块的破裂部位并不清楚。关于潜在机制，剪切应力和张力有可能影响巨噬细胞和斑块中蛋白酶的分泌，从而影响斑块的破裂。此外，对于纤维覆盖，死亡的巨噬细胞或源自 VSMC (>5 μm) 的微钙化可能会由于压力而导致覆盖层的分离并导致斑块破裂。斑块侵蚀是一种动脉硬化病变，由于血管平滑肌和蛋白多糖基质组成的内膜表面剥离而不破裂，可能导致血栓。大多数潜在的组织学发现显示斑块侵蚀包括内膜增厚和早期或晚期纤维动脉粥样硬化。与破裂的斑块相比，大多数斑块侵蚀的内壁是干净的，炎症反应较少，斑块破裂时呈现正重构，而侵蚀时呈现负重构。通常侵蚀处未见明显钙化，40%左右可见微钙化。如果侵蚀过程中发生血栓，通常观察到的组织结构是激活VSMC嵌入底物的结构，底物中富含由III型胶原蛋白、透明质酸和多功能蛋白聚糖组成的蛋白聚糖。这与破裂或稳定斑块中的纤维覆盖物主要由双糖链蛋白聚糖、I型胶原蛋白、核心蛋白聚糖等组成的发现形成对比。患者血液中的脂质水平与斑块侵蚀的发生无关，研究报道与吸烟有关，但需要对此进行验证。远端微栓塞更常发生在由斑块侵蚀引起的血栓中，而不是由斑块破裂引起的血栓中。图4简要显示了斑块破裂和斑块侵蚀。最罕见的动脉血栓形成类型是钙化结节。钙化结节是冠状动脉疾病中最罕见的血栓形成原因，仅占5%，在钙化相当严重的冠状动脉中频率最高。脑动脉粥样硬化病变的钙化发生率远低于冠状动脉，因此很难知道缺血性卒中中动脉粥样硬化病变的发生频率。在这种病变中，血栓形成的机制尚不清楚。一种假设是钙化片在物理压力下破裂，如果被分解成小结节，纤维蛋白在周围积聚，结果，积聚的纤维蛋白可以在斑块上方崩解。斑块内存在纤维蛋白在未爆发的钙化结节病变中很常见，但与管腔不相关，可能来自于周围受损的毛细血管。弹丸型钙化结节常见于不对称型病灶，有促进血小板活化的可能。这种病变多见于老年人。不应将钙化结节与结节性钙化混淆，因为结节性钙化可能破坏中膜结构，但很少累及外膜，且与血栓形成无关。
小血管闭塞的机制
必须记住的是，小血管闭塞与大动脉粥样硬化的闭塞机制是完全不同的。大动脉粥样硬化的特点是存在白色血栓，基本由血小板活化引起。然而，血小板在小血管闭塞中的作用是微弱的或不清楚的。Miller Fisher的研究在确定小血管闭塞的机制方面发挥了很大作用。Fisher博士在连续切片中分析了腔隙性梗死，证实腔隙性梗死大部分是由于穿支动脉闭塞引起的，大部分穿透动脉的直径小于225 μm。在该研究中，直径大于300-μm的血管发生腔隙性梗死的比例非常小。在小血管闭塞的情况下，侧枝循环发生的可能性很小。在这些血管中，由于形成血管壁的变性血管细胞的机械堵塞而发生闭塞，这些细胞大多变性为脂透明症。也就是说，当变性的血管壁本身突然阻塞血液流动时，就会发生血栓，而由血栓引起的梗死，如大动脉粥样硬化，很少发生。腔隙性脑梗死中血栓引起的阻塞约50%发生在直径超过300 μm的血管中。其余取决于动脉粥样硬化斑块本身，或发生微栓子和栓塞的病例报告。动脉粥样硬化是血栓形成的原因之一，在许多病例中位于近端穿支动脉，这种病理表现称为微动脉粥样硬化。特别是发生在大血管分支部位的微动脉粥样硬化，也称为交界性动脉粥样硬化，在这种情况下，血栓从这里分支出来的穿支透动脉往往是完全闭合的。事实上，小血管闭塞引起的腔隙性梗死的定义是模糊的。传统意义上指穿支动脉闭塞引起的脑梗死，但在实际临床中，如果没有病理发现，很难区分，因为上一步发生在大动脉中的结膜粥样硬化也包括在腔隙性梗死的范围内。因此，在近年来的临床应用中，凡是MRI弥散加权显示发生于深部小于1.5 cm或2cm的脑梗死均定义为腔隙性脑梗死。然而，在这种情况下，即使是由血流动力学原因引起的脑梗死或由栓塞引起的脑梗死也符合这一定义，因此误诊是常见的。因此，对小血管闭塞引起的腔隙性梗死的讨论应该建立在明确其定义的基础上。在大多数情况下，如果认为腔隙性梗死是由于血管变性为脂透明症而引起的机械性闭塞是最合理的。
心脏栓塞的闭塞机制
左心耳 (LAA) 具有扩张至狭窄入口的结构,很可能是瘀血的部位(图-5)。因此，LAA不仅是心房纤颤患者的心房中血栓形成最充分的地方，也是心律正常患者的心房中血栓形成最充分的地方。随着房颤持续时间的延长，左心房的结构和组织会发生变化，而这些变化往往与血栓栓塞的发生频率有关。被称为“心内膜粗糙”的变化是指因肿胀而呈现皱褶的外观，是容易形成纤维蛋白和血栓的状态，内皮细胞脱落。心肌细胞肥大或坏死，单核细胞浸润等。心房纤颤患者即使复律成功，仍难以恢复正常的心房节律，这种现象可以用这样的病理结果来解释。此外，由于这些发现，心房纤颤患者极有可能需要抗凝剂，尽管心率恢复正常。
图 -5 左心耳血栓形成机制
心房颤动中血流异常
在心房颤动中，由于左心房的进行性扩张以及由于心房收缩失败导致的血瘀或淤积，血瘀恶化。如果发生二尖瓣狭窄，这种情况会进一步恶化。左心房的扩张会增加血栓形成，即脑梗死，这一点在很多研究中都可以得到证实，这些研究都将左心房的大小进行了标准化，以适应身体的大小。经食管超声心动图(TEE)中自发超声造影(SEC)证实左心房或左心耳血瘀，SEC与脑卒中的发生直接相关。据了解，大约三分之一的房颤患者在恢复正常心律后会持续SEC，这可以解释为什么这种情况下需要持续抗凝治疗。众所周知，急性/慢性心房颤动时纤维蛋白转化增加，但实际上似乎与心房颤动和心脏结构问题没有直接关系。然而，有许多报道表明，缺血性卒中发生时，与正常节律性房颤相比，房颤中高凝生物标志物增加。结合以往的研究并对此做出合理的判断，认为心房纤颤加速其潜在凝血状态者缺血性卒中的发病率高于认为心房纤颤本身加速凝血状态者更为合理。最近有研究报道D-二聚体可以预测LAA血栓形成，D-二聚体有可能成为房颤患者重要的生物标志物。
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