摘要
谵妄是一种急性认知功能障碍，在危重病人中常见，急性肾损伤是谵妄的临床危险因素。在这篇综合临床和基础研究的综述中，我们详细介绍了急性肾损伤相关谵妄的流行病学、临床意义、发病机制和治疗策略，具体讨论了内源性毒素或药物积累、急性肾损伤介导的神经炎症和急性肾损伤相关容量过负荷作为潜在的生物学机制的病理作用。除了潜在的和新兴的治疗方法外，还回顾了临床贡献者的优化和肾功能的正常化作为实用的管理策略。
引言
大约60%的急性肾损伤(AKI)患者会出现谵妄。大量临床证据表明了AKI在谵妄中的直接病理作用。研究表明，随着肾功能的恶化，AKI患者发生谵妄的风险显著增加。虽然AKI相关谵妄的潜在机制仍不清楚，但已经提出了几个病理过程，包括由于肾脏清除功能受损导致的神经毒素或致谵妄药物的积累，系统性细胞因子介导的神经炎症过程的上调，以及容量过负荷。
这篇文章的目的是为广泛的人类和动物研究提供一个全面的回顾，以探究AKI相关谵妄的临床和病理生理学机制。由于AKI影响多达一半的危重患者，并可能使谵妄的风险增加10倍，这种情况已知会增加发病率和死亡率，延长住院时间，并加速长期认知能力下降，因此本课题具有特别的相关性。我们进一步确定了在理解潜在的生物学机制和临床贡献方面的关键知识空白，为未来设计新的预防和治疗方法的研究提供信息。
背景和流行病学
AKI相关谵妄:临床负担、长期结局和危险因素
据估计，AKI每年影响全球1000多万人，医院死亡风险增加1.7-6.9倍，超过半数的危重患者在进入重症监护室(ICU)后48小时内发生AKI。越来越多的临床前证据表明，AKI经常会诱发或加重其他器官系统的继发性损伤，包括大脑、心脏和肺。AKI相关的急性脑损伤最常见的临床表现是谵妄，表现为注意力、执行力、功能或短期记忆的急性或波动性损伤。在短期内，谵妄与死亡率增加、住院时间延长和需要强化医疗干预密切相关，而持续的认知能力下降则是令人担忧的长期后遗症。
一项名为“揭示ICU幸存者神经心理功能障碍的危险因素和发生率”的研究(BRAIN-ICU)发现，在住院过程中存活下来的谵妄患者出现了长期认知障碍，其中20%的患者的认知与阿尔茨海默病相似。谵妄持续时间较长也是整体认知变差的独立危险因素。在公共卫生影响方面，谵妄造成了重大的社会和医疗保健成本，谵妄给美国医疗系统造成的负担每年高达1520亿美元，由于住院时间延长，治疗成本增加和长期的急性护理需求。
一些研究已经确定AKI是谵妄的主要危险因素。在一项对1487名患者的前瞻性研究中，Zipser等人发现AKI使谵妄的风险增加了10倍(OR 10.01,CI 1.13-88.73, p=0.039)，而BRAIN-ICU研究发现，50%的研究患者谵妄时存在AKI。一些研究报道了AKI的严重程度与谵妄风险之间的直接关系。在一项这样的研究中，AKI的严重程度(使用KDIGO肌酐标准)与谵妄的风险显著增加相关。具体而言，KDIGO 2期患者发生谵妄的风险增加1.5倍(OR 1.55;95% CI, 1.07-2.26)，3期谵妄风险增加2.5倍(OR 2.56;95% CI, 1.57-4.16)，而KDIGO 1期与谵妄无显著相关性(OR 1.13, 95% CI 0.91-1.41)。一项回顾性研究报告了一致的数据，该研究分析了919例ICU患者的病历，其中41.6%发生AKI, KDIGO 2期(66.7%)和3期(66.9%)的谵妄发生率高于KDIGO 1期(53.6%)。另一项对304名60岁及以上患者的前瞻性队列研究发现，血肌酐水平升高>2mg/dL(OR 2.1, 95% CI 1.1-4.0)是入院时谵妄和痴呆、入院前使用苯二氮卓类药物和动脉pH低的4个入院危险因素之一。
Wan等人提供了进一步的临床证据，证明AKI在导致谵妄方面的潜在作用。他在英国的一个30张病床的混合ICU中进行了一项单中心病例对照研究，有142例病例和142个匹配的对照，以评估AKI相关的兴奋性谵妄(谵妄的一种亚型)。在本研究中，KDIGO 3期AKI患者发生兴奋性谵妄的可能性是未发生AKI患者的5倍(OR 5.40, 95% CI 2.33 - 12.51)，而较轻的AKI阶段，即KDIGO 1期或2期，并非与兴奋性谵妄独立相关。总的来说，这些研究确定的AKI的严重程度与谵妄之间的剂量依赖关系表明了其直接的病理作用，尽管因果关系无法通过临床研究合理地建立起来。由于这些临床研究可能易受多种混杂因素的影响，包括但不限于镇静药物使用的异质性，对谵妄易感性增加的患者的识别，如那些已存在认知障碍的患者，以及各种引发谵妄的环境因素。此外，在区分更明显的临床兴奋性谵妄和经常被遗漏的淡漠性谵妄表型方面可能会带来额外的挑战，这使得临床研究的风险因素和机制复杂化。未来的研究应一致报告所调查的机制或危险因素是否与淡漠性、兴奋性或两种谵妄表型有关。
表1列出了评估AKI作为谵妄发生危险因素的临床研究总结。
AKI相关谵妄的病理生理学
多项研究表明，AKI是远端器官功能障碍的关键因素，不仅会影响大脑，还会影响心脏、肺和肝脏。与其他受AKI影响的器官一样，AKI相关谵妄的发病机制是多因素的，推测是由毒素和药物积累、电解质失衡、容量稳态受损、神经炎症和神经递质失衡介导的直接和间接途径(图1)。
AKI内源性毒素积累的直接神经毒性效应
我们假设AKI导致谵妄的原因是肾脏对药物和有毒代谢废物的清除能力受损。AKI的直接神经毒性效应的一个潜在解释是潜在的尿毒症神经毒素的积累。虽然尿素可以被认为是累积神经毒素的代表，但它不会直接导致谵妄。尽管超过130种物质被认为是潜在的尿毒症毒素，尿毒症胍基化合物，包括肌酐，胍，胍基琥珀酸和甲基胍，被认为与谵妄的发病机制特别相关。这些化合物可能通过抑制ϒ-氨基丁酸受体和激活n -甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate, NMDA)受体发挥神经毒性作用，从而导致神经元高度兴奋、癫痫样异常活动和海马损伤。虽然小鼠模型证明外源性肌酐的给药可促进癫痫活动，但其他胍基化合物，特别是胍基琥珀酸的作用更大。
考虑到尿毒症化合物诱导神经元超兴奋性的风险，在评估AKI患者谵妄时应考虑癫痫发作。然而，由于共有的临床表型和诱因，区分谵妄和非惊厥性癫痫发作往往具有临床挑战性。此外，急性和慢性肾损伤可能导致电解质和代谢紊乱，如低钠血症、低钙血症、低镁血症或低血糖，可独立诱发癫痫活动。Oddo等人的一项临床病例对照研究发现，至少慢性肾病与周期性癫痫样放电显著相关。虽然AKI没有统计学意义，但AKI患者发生周期性癫痫样放电的风险有增加的趋势(AKI患者26%，非AKI患者19%，p = 0.21)。这些发现表明，脑电图监测在运动障碍相关谵妄中的潜在作用，以评估癫痫作为谵妄样状态的可治疗病因，特别是在具有明显癫痫样症状、肌阵挛或强迫眼球凝视的患者中。
AKI药物积累的直接神经毒性作用
另一种常见的对AKI患者谵妄的解释是ICU环境中经常使用的药物的累积。苯二氮卓类和某些抗生素等致痫药物的一个共同机制是其ϒ-氨基丁酸拮抗特性。
头孢吡肟诱导的神经毒性是一种相对常见的谵妄诱因，与美罗培南相比，其神经毒性的风险高达10倍，且在使用头孢吡肟治疗的ICU患者中发生率高达15%。危重症的发生被认为会产生炎症环境，破坏血脑屏障(BBB)的完整性，从而允许头孢吡肟进入大脑。鉴于头孢吡肟经肾清除，由于药物累积，AKI进一步加剧了头孢吡肟诱导的神经毒性。如果怀疑头孢吡肟诱导的神经毒性引起谵妄，应调查是否存在非惊厥性癫痫持续状态，这种情况发生在四分之一的此类患者。在AKI中建议调整头孢吡肟的剂量或避免使用头孢吡肟，以防止神经毒性表现为谵妄。
某些类别的药物，如阿片类药物和神经性药物，会导致不同程度的谵妄，主要是基于它们的抗胆碱能特性。例如，在AKI中应避免使用哌替啶，因为其代谢物去甲哌替啶可能积聚并导致中枢神经系统兴奋，诱发危及生命的癫痫发作，并加剧谵妄表型。
与AKI相关的全身和脑部炎症
越来越多的临床前证据表明，AKI可诱导全身炎症反应，这被认为是导致谵妄的关键机制。来自动物模型的数据表明，AKI促进全身炎症过程的上调、促进内皮损伤、白细胞浸润、细胞因子和炎症介质的释放以及凋亡的诱导。这种由AKI形成的促炎环境被推测会导致包括大脑在内的多器官损伤。系统产生的白细胞介素-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α(TNFα)增加，与谵妄的发病机制有关。其他动物研究表明，AKI诱导的全身和神经炎症导致血脑屏障破坏和紧密连接蛋白表达异常，导致代谢物和毒素渗入大脑，引起大脑炎症和病理改变。这一点在AKI小鼠模型中得到了证明，伊文思蓝染料外渗到大脑，表明血脑屏障被破坏。在临床中，这一脑血管通透性增加、微血管蛋白渗漏和水通道蛋白改变的过程使正常情况下血脑屏障无法渗透的代谢物和毒素对大脑造成损伤，并导致AKI患者常见的脑水肿。一项研究提供了血脑屏障破坏在谵妄中发挥病理生理作用的临床证据，该研究显示老年谵妄患者血脑屏障损伤标志物S100β水平升高。
促炎细胞因子、IL-6、TNF-α、IL-1α、IL-1β与谵妄样行为改变有关，如危重患者的注意力下降、动机减弱和精神运动迟缓。在各种细胞因子中，IL-6经常被研究为尿路感染、脓毒症、急性肺损伤和围手术期动物模型中谵妄的潜在预测因子。事实上，动物研究已经揭示，IL-6是造成认知能力下降的必要和充分因素。据推测，手术干预可能会诱发神经炎症并导致认知能力下降。例如，在啮齿类动物中，骨科手术破坏血脑屏障，促进骨髓源性单核细胞的浸润和小胶质细胞的激活。这与临床研究一致，临床研究发现术前高水平的IL-6与择期和急诊手术患者术后谵妄显著相关。考虑到这些促炎细胞因子，尤其是IL-6，在AKI中也被证明升高，类似的机制可能会导致AKI相关谵妄，但仍有待证实。
动物模型表明，被AKI诱导的炎症介质严重影响的大脑结构区域，包括海马体的CA1区域，这与谵妄的症状学和海马体在学习和记忆以及焦虑和抑郁方面的既定参与是一致的。此外，海马体的CA1神经元在其他几种导致神经退化的情况下很容易受到损伤，包括全脑缺血、阿尔茨海默病和朊病毒疾病。
AKI小鼠模型、朊病毒疾病和阿尔茨海默病均表明，海马CA1病理是小鼠活动减退的部分原因。在肾缺血再灌注损伤诱导的AKI小鼠模型中，海马内以神经元细胞致密化为特征的海马损伤和炎症反应、小胶质细胞的激活、toll样受体4的上调、角质形成细胞衍生的趋化因子水平的升高以及粒细胞集落刺激因子水平的升高进一步证明了AKI在谵妄中的直接病理作用。其他涉及的大脑区域包括大脑皮层和胼胝体，可见星形胶质细胞增生，这是脑炎症期间激活的胶质细胞的标志。因此，中枢免疫细胞的激活引起神经元损伤和功能障碍可能导致AKI后谵妄(图2)。
如果严重程度较轻或早期治疗，AKI造成的脑损伤可能是可逆的。这一点是由Liu等人的研究结果提出的，他们发现在AKI小鼠中没有神经元凋亡的改变，证据是脱氧核苷酸转移酶末端介导的地高辛-脱氧尿苷镍末端标记染色和免疫染色中caspase-3信号通路极低。
炎症对大脑影响的实验研究总结如下(表2)。
AKI相关的液体超负荷
AKI相关谵妄的另一个潜在机制是液体过负荷，可发生在40%的ICU患者中。液体超负荷增加了毛细血管跨壁静水压，导致液体渗漏到脑间质组织引起脑水肿。采用机械通气患者谵妄的多因素logistic回归模型，一项回顾性观察队列研究发现，液体超负荷患者(定义为记录体重比基线高10%)导致谵妄天数更多(OR 2.16, 95% CI 1.05 - 4.47)。
与此相一致的是，Nguyen等人的一项研究发现，液体过负荷与休克患者谵妄的发生独立相关(谵妄组171±104 vs. 128±80 ml/kg;均p = 0.001)。有趣的是，这项研究没有发现两组之间中心静脉压的差异，这表明液体过载引起的谵妄与静脉充血无关;然而，中心静脉压与AKI的风险增加相关。假设体液过负荷导致谵妄的机制是血脑屏障渗漏引起的脑血管源性水肿，血清S100β升高是血脑屏障破坏的早期标志。因此，血脑屏障渗漏会促进脑水肿，并导致神经毒性物质进入大脑，诱发谵妄。因此，避免高容量是治疗AKI患者液体状态的合理方法，这不仅可以保护肾脏免受进一步损伤，还可以保护大脑。有必要进一步研究液体过负荷对AKI患者认知能力的影响。
（未完待续）
联系客服
