重症康复的相关综述

翻译：方杰   编辑：孙雁鸣

引言

重症监护医学的重大发展提高了存活率，出现了更多重症监护病房(ICU)幸存者。然而，重症疾病的存活者可能会导致新的残疾，这是重症监护后综合症(PICS)的一部分，包括身体、精神和认知健康问题。这篇综述侧重于重症疾病后的长期身体转归。ICU入院后的长期肌肉无力，也称为持续性ICU获得性无力(ICU-AW)，经常被观察到，包括危重症肌病(CIM)、危重病多发性神经病(CIP)或两者的组合。通常，一种医学研究理事会(MRC)评分总分<48分是ICU-AW的临床诊断。ICU患者可以在ICU治疗的第一周内失去超过15%的肌肉质量。因此，肌肉质量和功能的减少会削弱日常生活中进行工具性活动的能力，并限制重返工作岗位的机会。在严重情况下，必须出院到康复机构或疗养院。此外，在重症ICU-AW(MRC-sum<36)中，观察到入院后1年内死亡率增加。这篇综述提供了重症疾病后身体恢复不良的最新概况，包括其发生率、特征、危险因素、病理生理学和循证治疗。

机体恢复不良的发生率及其特点

ICU幸存者的身体状况常常很差(图1)。与单纯CIM相比，ICU出院后CIP及其合并CIM的发生率更高。单纯CIM患者比CIM和CIP患者更有可能康复。赫里奇和他的同事表明，在ICU出院五年后，大多数急性呼吸窘迫综合征(ARDS)幸存者的运动能力仍然低于预期表现。在另一项研究中，40%的人报告在6个月到10年的随访中持续出现ICU-AW症状。值得注意的是，在那些在ICU出院时患有ICU-AW的患者中，只有38%的人康复了，62%的人有持续的症状。此外，只有11.6%的患者在ICU出院时被医生诊断为ICU-AW，而75%的人自我报告在ICU出院后经历过ICU-AW症状，这强调了治疗医生对ICU-AW的认识和出院后随访期间适当的诊断程序的必要性。最近的一项系统回顾发现，在ICU出院后，幸存者的平均6分钟步行距离测试(6MWD)仍然低于人群标准。

     与3个月相比，12个月的平均6MWD显著增加，但12个月和60个月之间没有差异，表明在ICU出院后一年身体恢复停滞。值得注意的是，以前的研究没有考虑先前存在的损害的流行率。应考虑这些因素，以防止高估危重疾病对身体功能的影响。然而，ICU前的功能表现并不总是被评估。很少有发表的研究调查ICU出院后出现的新的身体问题。MONITOR-IC研究的一个子项研究得出结论，PICS的新的机体问题是ICU出院一年后报告的最常见的症状，在一半的患者中存在。尽管疲劳可能与生理PICS领域以外的其他领域有关，但疲劳是报道最多的新症状。虚弱的状况和肌肉无力是一年后最常见的身体症状。在另一项针对2019年接受冠状病毒病治疗的ICU后患者的子研究中也报告了类似的症状(新冠肺炎)。三分之二的人在ICU治疗一年后报告了一个或多个新的身体问题。霍奇森和他的同事还评估了严重新冠肺炎后的ICU患者。总体而言，71.3%的人报告了持续的症状，其中38.9%经历了新的残疾。

2019年冠状病毒病与2019年非冠状病毒病患者

新冠肺炎ICU患者可能比非新冠肺炎ICU患者更容易受到ICU-AW的影响，这是因为患者需要较长的机械通气时间和ICU住院时间。Moonen等人报告称，新冠肺炎ICU幸存者出院时的身体功能比非新冠肺炎ICU幸存者更有限。然而，在新冠肺炎与非新冠肺炎重症监护病房幸存者相比，在住院期间肌肉功能改善更迅速，导致出院时肌肉功能相似。当比较非新冠肺炎患者和新冠肺炎患者出院后一年的新肢体残疾时，后者的发生率更高。从长远来看，康复似乎没有必要更快。此外，在新冠肺炎重症监护病房的幸存者中，随着时间的推移，握力(HGS)没有比6MWD的改善显著。新冠肺炎重症监护病房的幸存者可能会经历肺弥散能力受损，导致长期运动能力下降，而不是肌肉功能障碍。尽管新冠肺炎的临床特征不同于经典的急性呼吸窘迫综合征，但随着时间的推移，急性呼吸窘迫综合征患者的身体功能恢复要比非急性呼吸窘迫综合征患者差。尽管如此，86%的新冠肺炎患者可以在ICU出院一年后重返工作岗位，这远远高于经典急性呼吸窘迫综合征患者的存活(40%)。

发病机制

肌肉力量减弱和虚弱主要是肌肉蛋白质合成和分解失衡的结果，导致肌肉大量萎缩并维持分解代谢状态。

急性期

一些与肌肉萎缩和功能障碍有关的潜在病理生理机制与ICU-AW的发生有关(图2)。危重病期间全身炎症和氧化应激的增加导致泛素-蛋白分解途径的上调和自噬的失调，从而导致快速和严重的肌肉蛋白分解。炎症和高血糖还会导致线粒体能力和功能的丧失，影响能量生产，导致肌肉功能障碍和萎缩。此外，外周胰岛素抵抗、细胞内钙稳态紊乱、脂肪毒性、肌肉停用、微循环障碍和细胞因子释放导致肌肉失神经，导致危重患者肌肉无力。最近研究表明，与对照组相比，ICU患者的两个少甲基化的表观基因组H1C1和NADK2的甲基化程度有所降低。H1C1调节肌肉再生并调节突触后乙酰胆碱受体的浓度，而NADK2参与脂肪代谢和线粒体刺激。

重症监护病房后阶段

     虽然危重病期间肌肉萎缩和功能障碍的病理生理学似乎被部分阐明，但持续的肌肉功能障碍导致ICU出院后身体恢复受损的机制仍不清楚(图3)。多斯桑托斯和他的同事报告说，与急性危重疾病相关的肌肉萎缩有关的机制，即线粒体含量、肌肉蛋白分解增强和自噬失调，在ICU入院六个月后已恢复到基线水平。相反，持续的肌肉无力可能是由于肌肉干细胞(更为人所知的是卫星细胞)数量的减少而导致的肌肉再生持续受损。在危重疾病期间，这些细胞由于炎症而枯竭，在那些持续肌肉无力的患者中似乎再生较少，尽管炎症已经消退，这表明这些细胞受到了长期的损伤。在老年人和肌肉病变患者中发现卫星细胞表观基因组的改变，降低了这些细胞再生的能力。这些改变可能为持续的ICU-AW提供未来的治疗靶点。值得注意的是，患有持续性肌肉无力的危重疾病幸存者的肌肉质量似乎恢复正常，而收缩能力在ICU出院几个月后仍然受损，这表明肌肉体积和力量之间存在不平衡。严重疾病期间的广泛炎症是肌肉结构改变的原因，肌肉组织被脂肪细胞或纤维化取代。

在一组身体恢复不佳的ICU后患者中，这种脂肪渗透持续了几个月。在同一样本中，肌肉microRNA 490-3p和microRNA-744-p都是负性的肌肉生成调节因子，可能会影响ICU幸存者的长期肌肉无力。尽管这些发现可能代表了一些群体的变异性，但肌肉microRNA调节可能作为一种潜在的治疗策略来防止肌肉再生失调。肌肉抑制素在肌肉骨骼肌萎缩中的作用最近受到关注。肌肉生长抑制素是肌肉生成的负调节因子，与危重病患者的炎症呈负相关，可能防止急性期过度的肌肉萎缩。有争议的是，在脓毒症小鼠模型中，完全抑制肌肉生长抑制素可防止肌肉萎缩并提高存活率，为减轻危重疾病引起的肌肉萎缩提供了潜在的药理学靶点。在严重热创伤存活9-12个月的患者中，肌肉生长抑素表达上调，且与肌力呈负相关。然而，这些发现需要在ICU后的普通人群中得到证实。此外，持续性肌肉无力患者的神经内分泌改变与身体恢复下降有关。研究发现，危重疾病五年后，较高的反向T3和较低的T3-反向T3比率与较低的HGS和较短的6MWD相关。持续的甲状腺轴异常可能会增加长期身体损害的风险。然而，其中涉及的机制仍不清楚。

重症监护病房入院前、中、后的危险因素

    女性和老年人更容易在危重疾病后功能恢复不佳。在衰老过程中刺激肌肉蛋白质合成的能力降低，称为合成代谢抵抗。尽管年轻患者可能比老年患者恢复得更快，但他们并不总是完全恢复到ICU前的健康状态。性别之间的差异尚不清楚，但可能与女性先前存在的肌肉质量较小有关。然而，这些患者通常也有较差的ICU前健康状况。在ICU入院前经历认知、心理或身体健康问题的患者在ICU后面临功能预后不良的风险。最后，在ICU入院一年后，中等学历的患者比低学历的患者更不容易变得虚弱。与发生ICU-AW相关的几个危险因素是多器官衰竭、制动、高血糖和全身炎症。此外，病情的严重程度和机械通气的持续时间是预测危重疾病后身体转归的重要指标。

在某种程度上，内科ICU患者在入院一年后报告身体功能和生活质量显著恶化，而择期手术患者可能会有所改善。择期手术患者通常需要短期入住ICU，而其他患者更容易受到全身炎症和长期器官支持的影响。此外，皮质类固醇治疗与ICU-AW的发展有关，特别是在机械通气患者中。虽然皮质类固醇可以减轻全身炎症和改善低氧血症，但它们会对骨骼肌产生分解代谢作用。此外，神经肌肉阻断治疗(NMBA)可能与肌肉无力有关，因为它导致肌肉完全停用，可能归因于ICU-AW。然而，目前的指南并不建议长期使用NMBA治疗，因为其对肌肉萎缩的效果尚未得到证实。ICU出院时的肌力，通过MRC-SUM评分来衡量，是HGS、6MWD和五年随访时自我报告的身体功能的预测因子。ICU住院时间(LOS)是一年身体结果的重要决定因素；住院LOS也可能导致新发的虚弱。

循证治疗

目前还没有有效的治疗方法，医生主要关注通过早期动员和避免高血糖来预防ICU-AW。

早期动员

关于ICU入院期间早期动员对预后的影响，已经发表了几篇系统综述。这些荟萃分析的结果不一致，可能是因为对早期动员和纳入异质试验的定义不同。最新和全面的荟萃分析，包括60项试验，发现在ICU入院时早期动员可以改善出院时的身体功能。然而，在ICU住院期间康复的患者在出院后6个月没有发现对身体功能的有益影响。此外，ICU出院后开始康复的证据不足以证明其对功能恢复的影响。这些发现提示正在进行的机制，如持续干扰分解代谢/合成代谢平衡，导致出院后不能恢复肌肉功能。

荷尔蒙疗法

研究ICU患者生长激素的随机对照试验(RCT)未能改善结果，甚至增加了死亡率。然而，治疗的时机可能是至关重要的，因为激素补充可能在危重疾病期间起到促炎作用。另一种影响性腺轴的方法是通过睾酮，因为低睾酮水平可能会在排出后持续存在。在严重烧伤的患者中，使用睾酮类似物氧雄酮的治疗有益于在恢复期间增加瘦体重。两个在非烧伤ICU患者中使用氧雄酮的小型试验没有发现与改善结果有关，但没有关注长期。两组患者的营养摄入量都很低，这意味着肌肉再生所需的底物摄入不足。此外，在住院期间停用氧雄酮，这将是持续ICU-AW患者恢复肌肉功能的关键治疗阶段。因此，有必要对ICU后患者进行睾酮类似物的随机对照试验，以确定其对身体康复的影响。

营养疗法

    另一种方法是通过营养疗法恢复合成代谢状态并刺激肌肉再生。然而，增加蛋白质摄入量的有益影响尚未显示出来。在随机对照试验中，个性化营养目标估计覆盖了一组的100%需求，而另一组则接受标准营养。尽管第一组的蛋白质供应较高，但在危重疾病后六个月的患者中，自我报告的身体功能没有差异。值得注意的是，在ICU期间，早期肠外营养(PN)(<48h)与晚期PN(≥8天)相比，被发现增加了肌肉无力，但并没有增加肌肉萎缩。作者将这归因于接受晚期PN的患者中更有效的自噬控制。此外，危重疾病急性期输注酮体或酮生成可减轻小鼠败血症模型的肌肉无力。在线粒体功能障碍的情况下，酮可以提供能量。然而，这一发现需要在人类研究中进一步探索。

在入住ICU的4-7天后，需要摄入足够的蛋白质和能量，以防止肌肉质量和功能的损失。这些营养需求在ICU后阶段往往达不到，对长期结果产生负面影响。缺乏针对ICU后阶段最佳营养策略的研究。最近在非ICU患者中进行的一项随机对照研究显示，在患有肌肉减少症的住院老年人中补充蛋白质可以改善体能，减少康复时间和住院时间。虽然这些患者与ICU患者不同，后者可能会受到炎症和氧化应激的影响，但补充蛋白质仍可能提供合成代谢信号。这可能是一种潜在的治疗策略，用于治疗ICU后阶段肌肉萎缩的患者，但还需要进一步研究。与Dos Santos等人不同的是，在脓毒症中存活的动物中发现了线粒体损伤，而在那些持续肌肉无力的动物中发现了线粒体损伤，尽管炎症已经解决。此外，Dos Santos和他的同事并没有调查线粒体的实际功能，这可能加剧了持续的ICU-AW。因此，在ICU出院后用微量营养素复苏线粒体可能是有用的，因为许多维生素和微量元素参与了线粒体的最佳功能。高剂量的单一微量营养素并未显示出益处。因此，抗氧化剂鸡尾酒疗法可能在临床上更有效。

间充质细胞

考虑到持续的卫星细胞损伤是肌肉再生不良的关键驱动因素，靶向这些细胞可能是一个有价值的治疗目标。它们的功能可以通过间充质干细胞来恢复。在脓毒症小鼠模型中，这些细胞促进肌肉恢复，减少坏死和纤维化，并降低血浆促炎细胞因子和降钙素原水平。目前还没有关于间充质细胞治疗ICU后患者恢复肌肉功能的人体研究发表。

结论

在ICU幸存者中，身体恢复不佳是PICS最直接和被报道最多的方面之一。由于大多数研究在处理新的身体症状时没有考虑先前存在的健康状况，因此新的残疾的实际发生率并不确切。ICU前的健康状况、人口统计和ICU治疗因素似乎是ICU后身体康复的重要决定因素。所涉及的病理生理学机制知之甚少，因此到目前为止还缺乏循证治疗策略。更多的病理生理学研究和有希望的多模式治疗包括营养、运动康复和激素治疗在ICU后时期是有必要的。

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