引言：
全球范围内，每年约有7000万人遭受颅脑创伤，这对患者、家庭和社会都会产生严重的后果。本综述由美国Sheffield医学院M D Wiles 发表在2022年1月的Anaesthesia杂志，目的是为临床医生提供一份与颅脑创伤管理直接相关的最新研究摘要，以促进最佳临床实践。
文献地址：https://doi.org/10.1111/anae.15608
背景
颅脑创伤（TBI）被定义为 '由外力引起的脑功能改变，或其他脑部病变的证据'。在全球范围内，估计每年约有7000万人遭受TBI，这对患者本人、家庭和整个社会产生严重的后果。2016年，估计TBI导致了810万年的残疾负担，其导致的高额医疗费用和就业生产力的损失，对医疗系统和国民经济造成了巨大的财政负担。
在高收入国家，TBI的流行病学正在随着人口老龄化而发生变化。跌倒是TBI的主要原因，受影响的病人的中位年龄在过去40年里翻了一番。因此，更多的TBI患者有合并症，这与全因死亡率的增加有关。这些不断变化的患者特征给临床医生带来了挑战。
一些组织已经为颅脑创伤的管理制定了指南。表1总结了最常用的指南的主要内容。然而，对指南的遵守通常是不理想的，特别是对老年颅脑创伤患者。其原因是多方面的，其中一个障碍是一些建议所依据的证据质量不高。然而，遵循基于共识的TBI管理策略的某些方面，如颅内压（ICP）监测，已被证明可以降低死亡率。本综述的目的是为临床医生提供一份与TBI管理直接相关的最新研究摘要，以促进最佳临床实践，并推动个性化的患者护理策略。本综述的主要发现总结在图1中。
表1. 颅脑创伤管理指南的主要建议概要
图1.近期基于证据的颅脑创伤（TBI）管理建议概要
研究方法
检索策略
在MEDLINE、PubMed、Embase和Google Scholar中搜索关于成人（年龄大于16岁）创伤性疾病管理的现有证据。所用的搜索策略的例子见在线支持信息表S1。检索包括临床试验、荟萃分析、随机对照试验和系统回顾。检索仅限于2018年1月1日至2021年8月1日期间以英文发表的文献。本叙述性综述所讨论的主要研究是作者认为将对当前临床实践和未来指南产生影响的那些研究。在可能的情况下，纳入的研究被整理成临床相关的主题。
研究结果
输血和凝血
氨甲环酸
第三次严重出血抗纤维蛋白溶解临床随机试验（CRASH-3）的发表，使人们对氨甲环酸（TXA）在颅脑创伤治疗中的应用产生了极大的兴趣。表2列出了近期关于TXA的研究摘要。CRASH-3试验将TBI（GCS≤12或CT扫描有任何颅内出血）和无严重颅外出血的患者随机分配到TXA静脉输注或安慰剂组。最初，治疗必须在受伤后8小时内开始，但考虑到早期CRASH-2研究的数据，后来修改为3小时。在有结果数据的9127名患者中，28天内与头部受伤相关的死亡人数没有显著差异（TXA和安慰剂组分别为18.5%和19.8%（RR 0.94（95%CI 0.86-1.02））。当排除双侧瞳孔散大固定和/或基线GCS 3的患者后，结果相似（RR 0.89（95%CI 0.80-1.00））。进一步的亚组分析表明，轻度-中度TBI患者（入院时GCS为9-15）使用TXA可能有更大的死亡率获益（RR 0.78（95%CI（0.64-0.95））。此外，治疗组之间的神经系统结果没有差异。
表2. 最近研究氨甲环酸用于脑外伤患者的随机对照试验的摘要
对CRASH-3研究的数据进行的后续分组分析已经发表了几篇文章。对原始研究的一个批评是，没有提供CT上看到的脑损伤类型的细节。对1767名患者的分析显示，61%的患者有一种以上的出血类型，其中硬膜下和脑沟内出血最为常见。然而，这项研究未能证实TXA的使用减少了颅内出血。因此，TXA的有益作用机制仍不确定，假设有抗纤维蛋白溶解和抗炎机制。接受TXA的中度/重度创伤性休克患者的纤维蛋白溶解程度较低，这是由D-二聚体和血浆蛋白-抗凝血酶水平的降低所评估的；值得注意的是，血栓弹力图（TEG）分析没有证明抗纤维蛋白溶解作用，这可能反映了这种工具对纤维蛋白溶解的评估不敏感。与CRASH-3研究有关的另一个问题是什么构成 '颅脑创伤相关死亡 '的定义。这个问题在进一步的数据分析中得到了解决，该分析侧重于TXA给药对基线GCS≥4和反应性瞳孔的患者因任何原因导致的早期死亡（24小时内和28天内）的影响。这表明，受伤后3小时内给予TXA可降低24小时内的全因死亡率（RR 0.74（95%CI 0.58-0.94）），但对28天的全因死亡率没有影响（RR 0.93（95%CI 0.83-1.03））。这些发现不受不同国家收入的影响，两组中的血管闭塞事件相似。
关于TXA在TBI管理中的作用仍有不确定性，最近的荟萃分析显示，TXA对死亡率或神经系统恢复没有影响。然而，这些分析中超过85%的参与者来自CRASH-3研究。鉴于像CRASH-3这样规模的随机对照试验（RCT）不太可能在短期内重复进行，看来很可能是这项研究的结果会影响临床实践。由于TXA是一种低成本的药物，不良反应极少，许多中心将继续把它作为所有单一颅脑创伤患者的早期治疗，尽管有明确的证据表明这不会改善神经系统的结果。
红细胞输注和红细胞生成素
TBI患者的最佳输血触发点已经争论了一段时间，指南一般建议目标血红蛋白为70-90g/L。一项系统综述确定了四项研究，比较了中度至重度创伤性休克患者<70 g/L和<90 g/L的输血触发值。该研究显示，输血触发值<70 g/L时，神经系统不良结局（定义为GCS 4-5）的风险降低（OR 0.64（95%CI 0.42-0.97）；P = 0.03），两个目标之间的死亡率没有差异。然而，所纳入的研究被判定为具有中度至高度的偏倚风险，质量为中度至低度。输注红细胞的年龄似乎不是一个重要因素，使用新鲜红细胞（采集时间≤7天）没有被证明可以改善神经系统的结局。为了确定最佳的输血触发点，需要进行前瞻性的RCT，最好包括输血对脑组织氧合等直接脑部指标的影响。
假设红细胞生成素具有神经保护和神经再生的作用，这使得红细胞生成素被研究为治疗颅脑创伤的一种方法。荟萃分析显示，死亡率有小幅改善，但对神经系统的结果没有影响。鉴于这种疗法的高成本，在引入临床实践之前，需要进一步的工作来证明其确切的作用和适应症。
血小板
随着人群年龄的增加，现在有更多的TBI患者在受伤时正在接受抗血小板治疗，如阿司匹林和氯吡格雷。不足为奇的是，接受抗血小板治疗的患者在轻微创伤后发生颅内出血的风险较高（RR 1.51（95%CI 1.21-1.88）；P = 0.002），且死亡率较高；这一患者群体的最佳管理策略仍不清楚。一项荟萃分析研究了使用血小板输注来逆转TBI患者抗血小板药物的效果，结果显示，虽然血肿扩大的情况有所减少，但死亡率或神经系统的结果没有改善。在这一领域需要进一步的工作，使用血小板功能检测显示有希望帮助准确确定如何和何时进行血小板输注。
凝血
与抗血小板药物一样，许多遭受颅脑创伤的患者现在都在服用抗凝剂，其中服用直接口服抗凝剂（DOAC）而不是维生素K拮抗剂（如华法林）的比例越来越高。一项系统回顾显示，受伤前的抗凝与死亡风险的增加有关（OR为2.39（95%CI为1.63-3.50）；P<0.00001）；然而，只有少数患者服用DOAC（5%），其余患者服用维生素K拮抗剂。一项针对服用DOAC的轻微颅脑损伤患者的小型队列研究显示，服用DOAC的患者与未抗凝的患者相比，不良反应的发生率增加，即需要进行神经外科手术、颅内出血或死亡（3.4%（95%CI 1.4-8.0%））。然而，一项针对创伤性脑内出血患者的荟萃分析报告指出，与维生素K拮抗剂相比，使用DOAC与院内死亡风险的增加无关。
TBI患者也可能因为最初的创伤而出现凝血功能障碍。Gruen等人在一项研究失血性休克管理的RCT的事后分析中，研究了对遭受TBI（头部简略伤害评分>2）的患者进行院前血浆管理的情况。总共纳入了166名患者（74名接受血浆，92名接受标准护理），其中86名遭受硬膜下血肿/出血，11名遭受硬膜外血肿/出血。与标准护理相比，接受血浆的颅脑创伤患者的晶体和红细胞输注次数较少，30天调整后的死亡率较低（危险比0.55（95%CI 0.33-0.94）；P = 0.03）。由于这是一项二次分析，这些结果应被视为假说，但似乎支持这样的观点，即早期治疗创伤引起的凝血病可能具有临床效益；研究使用纤维蛋白原的类似研究正在进行（例如CRYOSTAT-2 https://www.isrctn.com/ISRCTN14998314）。
Baksaas-Aasen等人研究粘弹性测试作为重大创伤出血方案的一部分与标准经验性方案的效用。在24小时死亡率的主要结果衡量中，各组之间没有差异。然而，在对TBI患者（n = 74）的预先指定的亚组分析中，使用粘弹性测试后，24小时生存率有所提高（OR 2.12（95%CI 0.84-5.34））。然而，这些数据应该再次被看作是假说，需要进一步研究。
治疗性低体温
一项大型多中心RCT研究了早期预防性低体温（33-35℃）至少72小时的效果。与Andrews等人的早期研究不同的是，这种干预是在ICP没有升高的情况下开始的。两组患者较好的的神经系统结果的发生率相似（未调整的低温治疗RR 0.99（95%CI 0.82-1.19））。入院时的意外低体温在创伤患者中很常见，也应积极处理，因为这与TBI后的死亡风险增加有关（（OR 2.38（95%CI 1.53-3.69））。这些研究增加了证据，表明常温是许多类型脑损伤管理的关键，低热和高热都应在入院时积极管理。不同的研究对创伤后正常体温有不同的定义，但在临床实践中，典型的目标是36.5-37.5℃。
类固醇
在审查过程中发现了一项研究地塞米松在慢性硬膜下血肿患者中应用的多中心RCT。本团队补编的另一篇综述文章对这种情况的处理进行了介绍，因此，对Hutchinson等人的研究仅作简要讨论。该研究比较了地塞米松（初始剂量为16mg/day-1）与安慰剂在慢性硬膜下血肿患者中的2周递减疗程，其中94%的患者接受了手术。使用地塞米松与6个月后不利结果的风险增加有关（改良的Rankin量表），而且不良事件的发生率更高。因此，长期的类固醇治疗不应作为慢性硬膜下血肿临床治疗的一部分。
癫痫发作管理
癫痫发作在颅脑创伤后很常见，并可能使继发性脑损伤恶化。抗癫痫药物通常在受伤后的头7天使用，以减少创伤后癫痫发作的发生率和严重程度。多年来，苯妥英一直是首选药物，但有一些不良反应，包括低血压、心律失常和肝酶诱导。左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药物，由于其不良反应发生率低，已变得越来越受欢迎。一项比较左乙拉西坦与苯妥英在遭受颅脑创伤患者中使用情况的10项研究（n = 2057）的荟萃分析显示，左乙拉西坦在预防癫痫发作方面的疗效相似（OR（95%CI）1.02（0.72-1.45）；p = 0.89），且不良反应较少。然而，左乙拉西坦的最佳剂量仍不清楚，在这方面还需要进一步的前瞻性RCTs。
渗透疗法
在神经科学界，关于渗透疗法在颅脑创伤管理中的作用，一直存在着争论。任何单独的药剂研究都缺乏明确的结果获益（高渗盐水和甘露醇都被广泛研究），但这仍然是一个研究活跃的领域，在过去3年里发表了7项荟萃分析。最新的荟萃分析涉及12项RCT，包含464名患者，显示高渗盐水和甘露醇在死亡率（RR 0.69（95%CI 0.45-1.04）；p = 0.08）或神经系统结局（RR 1.28（95%CI 0.86-1.90）；p = 0.23）方面没有明显差异，尽管两种药物都能降低ICP并改善脑灌注压。这些发现被随后进行的一项针对中度至重度TBI患者的多中心RCT研究所证实，在该研究中，持续输注20%高渗盐水的渗透疗法确实改善了6个月的神经系统结局。考虑到这些发现，对于创伤后颅内高压的患者，渗透疗法只应被视为一种临时性措施，而不是一种最终的治疗。
新的治疗干预措施
一些RCT研究了TBI管理中的新型干预措施（表3）。然而，没有一项试验显示出令人信服的临床效益，而且所有的试验都存在一些方法上的缺陷。在不久的将来，除了研究之外，似乎不太可能在临床实践中使用任何被测试的药物。
表3. 最近的随机对照试验摘要，调查用于管理颅脑创伤的新型治疗干预措施
监测
TBI患者脑部监测的主要内容仍然是ICP测量，脑部创伤基金会建议维持在≤22 mmHg。然而，一项使用欧洲创伤性神经协作研究（CENTER-TBI）ICU队列数据的研究能够通过分析脉搏反应性指数来确定大脑反应性何时受损，从而创建患者特定的ICP阈值。196名患者中有128名可以确定个人的ICP阈值，平均（SD）阈值为23.0（11.8）mmHg。与22mmHg的阈值相比，超过个体化ICP阈值的时间可以更好地预测死亡率（曲线下面积分别为0.678与0.492；p = 0.035），对神经系统的结果也同样准确（曲线下面积分别为0.610与0.456；p = 0.06）。虽然这些发现目前还不能推广到临床护理，但为颅脑创伤患者制定个性化管理目标的能力是一个潜在的令人兴奋的发展。
在无法进行ICP测量的情况下，Alali等人提出了一个临床决策规则，以预测颅内高压的可能性。这表明，一个主要的标准（压迫性占位，中线移动>5mm或非压迫性血肿>25cm3）或≥2个次要的标准（GCS运动评分≤4；瞳孔不对称；瞳孔反应性异常。和基底池存在，中线移位≤5mm和/或高或混合密度病变≤25cm3）,预测ICP>22mmHg的可能性，灵敏度为94%（95%CI为85-98%），特异性为42%（95%CI为32-54%）。虽然主要是在医疗资源有限的情况下，这个工具可能在帮助确定哪些病人需要在高收入国家进行紧急ICP监测方面具有价值。
人们对使用视神经鞘测量作为颅内高压的非侵入性评估方法感兴趣。本补编中的一篇综述对此进行了详细讨论。简而言之，这项技术显示出良好的前景，最近的一项系统综述表明，在检测ICP升高方面有97%（95%CI 92-99%）的敏感性和86%（95%CI 74-93%）的特异性，这与直接ICP监测的情况类似（敏感性93%（95%CI 88-96%），特异性85%（95%CI 72-93%））。.
气道管理和通气
经皮气管切开术
遭受急性脑损伤的患者往往需要在ICU中长期进行呼吸支持。造成这种情况的原因是多方面的，包括：在疾病的早期阶段难以确定预后；延髓功能损伤的发生率增加；由于神经系统损伤导致咳嗽不畅和物理治疗参与困难，肺部感染的发生率较高。一项荟萃分析显示，TBI患者呼吸机获得性肺炎的综合发生率为36%（95%CI为31-41%），这与机械通气和重症监护时间的延长有关。因此，气管插管是TBI患者的常规操作，最近的一项研究显示，插管频率约为32%。这项研究还显示，不同机构之间气管切开的时间差异很大。进行气管切开的最佳时间一直是争论不休的话题。一项系统综述无法确定任何有效的模型来预测哪些创伤病人将从气管切开术中获益最大。然而，进一步的系统回顾确实发现了7项研究，比较了早期与晚期气管切开的创伤性疾病患者的结果（5.6±0.34天vs 11.8±0.81天）。早期气管切开术与减少呼吸机获得性肺炎的发生率、机械通气时间、重症监护时间和住院时间有关。两组的死亡率相似。这些数据表明，早期气管切开术似乎能提供有意义的临床益处。Wabl等人的研究支持了这一点，他们的研究表明，在一小批严重脑损伤后接受气管切开术的病人中（n = 27），在1年的随访中，只有一个病人没有拔掉气管插管，50%以上的病人能够独立行走和进行基本的生活活动。
通气策略
对于颅内顺应性降低的创伤性休克患者来说，通气不足和通气过度都有潜在的有害影响，这是众所周知的。TBI管理方案中强调了维持正常心率的重要性（表1），尽管这些方案主要与院内护理有关。一项系统综述研究了TBI患者在受伤后初期和复苏阶段通气策略之间的关联。尽管没有对神经系统的结果进行评估，而且一些研究测量了呼气末二氧化碳，这可能不能反映PaCO2的情况，但常态失氧（六项研究的定义各不相同）与较低的死亡率有关。然而，这表明能够进行高级气道干预（如气管插管）的院前急救服务可能会改善创伤性骨折患者的预后，这与英国创伤登记处的回顾性分析结果一致。
虽然长期以来，缺氧与颅脑创伤的预后较差有关，但高氧的影响还不确定。一项对危重病人的系统回顾显示，高氧（定义为PaO2>13.3至>64.9千帕）与死亡率的增加无关（OR 1.23（95%CI 0.91-1.67））。与以前的工作相比，对卒中和颅内出血患者的研究结果相似（OR 1.02（95%CI 0.79-1.36））。然而，与以前的工作一致，心脏骤停后的高氧与较高的死亡率有关（OR 1.30（95%CI 1.08-1.57））。鉴于颅脑创伤后缺氧对受伤的大脑有既定的危险，容忍一定程度的高氧似乎是合理的，以便为意外事件提供足够的氧气储备。然而，这需要进一步调查，特别是关于高氧对神经系统结果的影响。
输液和血压管理
TBI后的低血压发作可能导致继发性脑损伤，并与更糟糕的神经系统结果有关。静脉输液通常用于维持血管内容量和脑灌注。传统上，颅脑创伤患者选择的液体是0.9%的生理盐水，因为这相对于正常血浆来说是等张的。然而，人们越来越认识到过度使用0.9%盐水的有害影响，因为这可能导致高氯酸血症。因此，有研究调查了平衡液的使用，如Hartmann's 溶液和Plasma-Lyte®（Baxter Healthcare Ltd., Norfolk, UK）。一项系统回顾和网络meta分析研究了用于复苏的不同类型的液体，发现有四项研究侧重于TBI患者。这表明，0.9%的生理盐水和低分子羟乙基淀粉与平衡晶体液相比，死亡率较低。然而，应该注意的是，没有评估神经系统的结果。同样，一项关于院前输液的系统回顾显示，与等/高渗晶体液相比，使用高渗盐水进行抢救，死亡率和神经系统结局都没有改善。因此，目前不可能推荐使用一种晶体液。需要进一步研究，不仅要确定最佳的静脉输液，而且要确定如何准确评估在什么时间点提供什么量。
在静脉输液的同时，通常会启动血管抑制剂治疗，在欧洲和美国最常使用的是去甲肾上腺素。然而，有人担心，由于过度的血管收缩，去甲肾上腺素可能导致其他器官的低灌注和低氧。一项系统综述调查了在颅脑创伤患者中使用去甲肾上腺素是否会改善神经系统的结果。只有两篇文章被发现，这两篇文章都是在10年前完成的，这说明了这个研究领域的文献的匮乏。这两项研究都未能显示与使用去甲肾上腺素有关的任何结果益处，但这些数据不太可能推广到当代临床实践中。这说明了未来基于TBI的研究面临的挑战之一，即需要将长期的神经系统状态作为主要的结果测量。
创伤的其他干预措施
颈椎固定作为创伤后的常规措施，其益处和疗效仍有争议。一项荟萃分析研究了颈椎项圈的应用对ICP的影响。只分析了包括86名患者在内的5项研究，但这些研究显示，尽管颈圈只应用了很短的时间（3-20分钟），但应用颈圈使ICP增加了约4.4mmHg。所有纳入的患者都遭受了创伤性休克，应用颈圈前的平均ICP为13-21 mmHg。鉴于缺乏高质量的研究显示颈椎固定的效果，这项工作表明，应该重新考虑在创伤性脑损伤患者中常规使用颈椎项圈的问题。
在过去的十年中，对有多种损伤的病人不再进行全面的明确治疗，现在更倾向于损伤控制手术。TBI患者往往同时存在骨折，对这些骨折进行手术治疗的最佳时机存在争议；早期手术可能提供更好的骨折结合和改善功能的机会，但存在手术并发症的潜在风险（如术中出血和/或低血压、全身炎症反应，导致或加重继发性脑损伤）。对14项涉及创伤性脑损伤患者（其中大部分是中度或重度脑损伤）的回顾性队列研究显示，在受伤24小时内进行四肢骨折固定并不影响早期死亡或神经系统并发症的风险，但在受伤14天后进行固定则与不良和不愈合的比率增加有关。因此，最佳时间仍不清楚，应根据具体情况确定；但是，需要手术修复的骨折最好在受伤后14天内处理。
未来的挑战和研究
许多研究都试图找出治疗颅脑创伤的 '灵丹妙药'，但收效甚微。事实上，在过去的20年里，负面的试验多于正面的试验，大多数试验都无法证明死亡率或神经系统结果的改善。这并不奇怪，因为颅脑创伤不是一个单一的疾病实体，而是一个异质性疾病类型的集合，它们往往有不同的原因和严重程度。例如，干预性研究中的 'TBI '一词可能包括以下一种或多种：硬膜下血肿；硬膜外血肿；脑挫裂伤；创伤性蛛网膜下腔出血；弥漫性轴索损伤；以及脑沟内出血。未来的研究可能需要专注于单一的的脑损伤类型，以显示各自治疗的获益。此外，未来的研究应确保所招募的患者反映21世纪TBI人群的基线特征，包括老年患者和/或有合并症的患者。结果测量必须以病人为中心；例如，对病人及其家属来说，死亡率的重要性往往远远低于长期的神经系统结果和功能能力。
研究结论
尽管在创伤的院前、围手术期和重症监护管理方面取得了重大进展，但颅脑创伤仍然与高死亡率和严重的长期神经系统损伤有关。目前，几乎没有明确的治疗干预措施与死亡率的有意义的改善有关，或者更重要的是与神经系统的结果有关。早期给予TXA似乎提供了临床上重要的早期死亡率益处，早期气管切开术似乎也有价值。与ICU对急性呼吸窘迫综合征等疾病的管理策略一致，最大的益处可能来自于多方面的干预。未来的研究需要关注以病人为中心的结果测量，如神经系统的恢复和病人及其家属的生活质量。
译者：伏鹏飞，四川广元人，华山医院神经外科博士，师从胡锦教授，主要从事中枢神经系统损伤修复及神经重症的临床和科研工作。
联系客服
