动脉瘤性蛛网膜下腔出血:病理生理学和治疗策略综述

前言

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是一种致死率很高的疾病，占所有卒中的5%，在美国每年发病率为10万例/6.9-9例。在过去的 3 年中，由于戒烟，血压控制，未破裂动脉瘤手术率的增加，全球发病率有所下降。由于快速诊断和早期治疗策略进展,死亡率也有所下降。尽管取得了这些进步，但死亡率和发病率仍然很高。15% 的患者在动脉瘤破裂时死亡，30 天死亡率高达 45%。幸存者经常遗留严重的残疾，一半患者没有恢复到基线功能状态，多达四分之一的患者依赖他人的照顾。这些数字无法解释那些认知功能受损和精神健康障碍未得到充分评估的后遗症。多达 35% 的患者描述由于记忆丧失、抑郁、焦虑和创伤后应激障碍而导致生活质量下降。

目前认为aSAH的高死亡发生率与迟发性脑缺血(DCI)的发生有关。到目前为止，aSAH的研究主要集中在血管痉挛的治疗和预防上，血管痉挛是DCI发生的前兆。以血管痉挛为靶点的研究成果并不多见，文献综述显示几十年来没有新的成功的治疗aSAH的随机对照试验。但我们对继发性脑损伤的病理生理学的理解正在迅速发展。虽然DCI 仍然是影响预后的一个重要因素，但人们认识到DCI的发生进展是多因素的，而不仅仅与血管痉挛的发展有关。新出现的证据表明，从动脉瘤破裂时开始的早期脑损伤 (EBI) 可能在 DCI 的发展中发挥重要作用。

通过这篇文章，我们建议将aSAH分为3个阶段进行管理，每个阶段发生在一个连续的过程中，并对预后结果有影响(图1)。流行病学、病理生理学和管理策略可以在这三个阶段进行评估。动脉瘤破裂引发一系列相互关联的事件。第一阶段是急性期，包括前 24 小时内发生的情况。急性期为以后的事件奠定了基础。第二阶段是亚急性期，主要集中在 EBI，发生在最初的 72 小时内。迟发期或延迟期发生在破裂后一周以上，以血管痉挛和 DCI 为特征。

图1aSAH3个阶段的疾病过程

急性期

在动脉瘤破裂的几秒钟内，患者的生理变化会导致最初24小时内的多种并发症。血液突然释放到蛛网膜下腔导致颅内压 (ICP) 急剧升高、脑灌注压 (CPP) 下降和早期缺血。及时识别和治疗对于预防继发性脑损伤至关重要。在此期间，可能会出现包括再出血、脑积水、癫痫发作和心肺障碍等几种致命性并发症。 这些并发症容易导致氧供氧耗障碍，大脑非常容易受到这些变化的影响，从而导致细胞死亡途径和 EBI 的激活。

初步评估

患者急性期最常出现“一生中最严重的头痛”的临床表现。头痛在发作时是严重的、突然的和致命的。其他危险信号包括恶心和呕吐（77%）、意识丧失（53%）、Terson 综合征（40%）（玻璃体出血）和脑膜刺激征（35%）。任何怀疑 aSAH 的患者都应尽快进行头部计算机断层扫描 (CT) 。尽管敏感性随着时间的推移而下降，但在最初24 小时内灵敏度接近 100%，在1周时灵敏度仅为 60%。如果 CT 为阴性且高度怀疑蛛网膜下腔出血，建议进行腰穿以评估脑脊液是否黄染。脑脊液黄染可能在发病12小时后出现，并且第一管脑脊液可能是正常的。尽管磁共振成像接近CT的灵敏度，但急诊检查往往困难，并且不如CT扫描快。在作者所在的机构，大多数患者接受CT血管造影足可以确定出血源。CT血管造影对于检测大于4 mm 的动脉瘤具有高度敏感性 (90–97%) 和特异性 (93–100%)。脑数字减影血管造影仍然诊断金标准，通常用于进一步评估动脉瘤特征以便制定手术计划。

应使用世界神经外科医师联合会 (WFNS) 或 Hunt 和 Hess 量表（表 1）为 aSAH 患者分配疾病严重程度评分。每一项得分越高，临床结果越差。还应为患者进行放射评分量表，即基于 CT 表现的改良 Fisher 量表（表 1）。该量表与血管痉挛和 DCI 的发展具有近乎线性的相关性。在这些量表上得分较高的患者也有较高的早期和晚期并发症风险。

一旦诊断为 aSAH，应尽快将患者转移到大容量中心（>35 例/年），得到神经重症治疗、神经外科和血管内专家诊治至关重要。在大容量中心进行治疗和获得神经重症治疗都与较低的死亡率、预后的改善和较高比例的患者出院回家率有关。这种改进可能部分归因于使用标准化管理方案和遵守指南。在作者的机构，我们已经在标准操作程序的基础上制定了更有效和循证的治疗方式。

早期并发症

aSAH 后可能出现多种早期并发症，尤其是在急性期。本节将讨论最常见的早期并发症，并提供有关预防和管理策略的信息。

再出血

再出血是最可怕、最危险的早期并发症之一，与高达60%的死亡率相关及显著增加致残率和认知障碍的可能性有关。自20世纪80年代以来，动脉瘤再出血的发生率急剧提高，当时有报道称，超过35%的患者在动脉瘤手术前经历了再出血。尽管目前更容易地进行动脉瘤栓塞治疗，但最近的数据表明，41.3%的患者在24小时内发生再出血，其中超过50%的患者发生在发病后6小时内。

预防再出血是aSAH治疗的关键。最确定的治疗方法是手术稳定动脉瘤。既往由于手术条件不利、出血、血管内膜损伤和梗死等高风险，认为动脉瘤出血后早期手术治疗是非常危险的。认识到早期再出血的高风险，加上血管内治疗的发展，导致从晚期(10天后)到早期(72小时内)的治疗观念转变。然而，关于 24 小时内超早期手术的获益仍然存在争议。了解大多数再出血发生在最初的 24 小时内，我们认为应在该时间窗口内尽快手术稳定动脉瘤。越来越多的证据表明，超早期手术是安全的，不仅可以减少再出血，还可以改善临床结局。方法取决于许多因素，包括患者的年龄，动脉瘤的形态和位置，以及是否有脑实质内出血。根据国际蛛网膜下腔动脉瘤试验(ISAT)，在可行的情况下，血管内栓塞是首选的方法，虽然动脉瘤复发率较高，但能改善死亡率和功能预后。安全方法的选择应在神经危重症治疗和血管内及神经外科专家之间的多学科讨论后做出。

当手术延迟时，氨甲环酸可减少再出血并提高死亡率。据报道长期使用纤溶增加深静脉血栓形成,卒中,心肌梗死的发生。当前的指南建议氨甲环酸使用不超过72 h。

高血压是再出血的一个高危因素，指南建议密切监测和管理血压，以保持收缩压＜160mmHg或平均动脉压＜110mmHg。应使用短效静脉内药物或输注来控制血压，以防止大范围波动或低血压导致CPP下降。

脑积水

脑积水是另一种可能由脑脊液 (CSF) 动力学变化引起的早期并发症。据报道，50%的患者会急性发病。脑积水对神经系统检查有很大的影响，高达30%评分较低的aSAH患者在及时进行脑脊液引流后会变成评分高的患者。临床低评分患者不应该成为推迟aSAH治疗的理由。脑脊液引流是必不可少的，可以通过脑室外引流或在某些情况下腰椎引流来完成。理论上存在脑脊液引流会导致跨壁压力增加和动脉瘤再次破裂的风险，尽管这一点在研究中没有得到很好的阐明。但在动脉瘤稳定之前，通常避免积极引流。

癫痫

癫痫发作也是动脉瘤破裂时最常发生的早期并发症，高达26%的患者可以发生。在此之后的临床癫痫发作是罕见的，发生率约为2.8%。大多数发生在最初的24小时内，可能是再出血的标志。癫痫发作令人担忧，因为不仅会导致 ICP 升高，还会导致大脑新陈代谢增加和对氧气的需求增加，从而可能导致灌注不足。需要注意的是，高达 20% 的患者会出现非惊厥性癫痫持续状态，尤其是那些因出血量大而处于昏迷状态的患者。虽然广泛使用抗癫痫药物，但多项研究发现，抗癫痫药物与较差的认知结局有关，并增加院内并发症。考虑到癫痫发作不常见，抗癫痫药物具有重大风险，指南建议不常规使用癫痫药物预防。如果认为有必要预防癫痫发作，指南只推荐少于7天的短疗程，已经证明与长期治疗一样有效。严重出血或检查不配合且没有明确解释的患者应连续监测脑电图，应寻找亚临床癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态的存在。

心肺功能障碍

aSAH 后心肺功能障碍很常见，与儿茶酚胺释放和交感神经过度刺激有关。较高级别的 aSAH 会增加心肺功能障碍的风险。心功能不全可以表现为心电图的变化，例如T波倒置、ST段压低，甚至ST段抬高等。虽然这些变化是缺血的结果，但发生在没有冠状动脉疾病的情况下。心肌酶、肌钙蛋白和肌酸酐激酶-MB也会升高。超声心动图可能显示室壁运动异常，最典型的发现之一是心尖气球样变和 takotsubo 心肌病。使用心电图、心肌酶和超声心动图进行心脏评估对于评估 aSAH 至关重要，因为急性心力衰竭和低血压的发展与死亡率增加和不良功能预后有关。肺水肿可由急性心力衰竭引起，但患者也可能出现独立于心脏功能的神经源性肺水肿。aSAH患者也有急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的描述。及时识别和管理心肺并发症至关重要。缺氧和低血压对已经脆弱的大脑产生有害影响，并会增加继发性脑损伤。临床医生必须保持脑灌注和氧合。幸运的是心肺功能障碍往往是短暂的，积极的支持可以防止进一步脑损伤进展。用正性肌力药、米力农和多巴酚丁胺治疗应激性心肌病，可改善心输出量并可能改善脑灌注。但没有研究表明那一种更有效。我们赞成使用米力农，因为一些研究表明米力农可以预防血管痉挛并改善预后。心肺功能不全患者应及早进行容量校正，预防高血容量。采用肺保护策略和低容量通气的通气也可以改善氧合和预后。

亚急性期

亚急性期包括在 aSAH 后的前72 小时内大脑内发生的一系列事件。通过最近的研究，很明显aSAH 后发生的病理生理变化比以前认识的更广泛。EBI 是一个新兴的概念和研究重点。这一阶段发生的变化为血管痉挛和 DCI 的发展奠定了基础。

早期脑损伤

EBI是指出血后立即发生的复杂的病理生理机制。EBI发生在最初的72小时内，但会产生长期的慢性后遗症，并影响DCI的发展。越来越认为EBI是继发性脑损伤、死亡和残疾的重要原因。高危人群包括出血评分较低、出血量较大、长时间昏迷、早期脑水肿和缺血的患者。

病理生理机制正在研究中，我们目前的大部分知识来自于动物数据。当血液进入蛛网膜下腔时，EBI立即开始。ICP的突然升高可能导致脑血流量(CBF)和CPP的下降。多模式监测数据表明，脑组织氧供减少，乳酸-丙酮酸比增加，进一步支持了早期脑低灌注在 EBI 中起作用的假设。这些直接变化导致脑缺血和细胞内凋亡和坏死通路的激活。大量的动物研究表明，细胞凋亡和坏死主要发生在血管系统、海马和脑室周围组织中，可导致微血管塌陷、微血栓和氧化应激，最终导致细胞死亡、血脑屏障破坏和脑水肿。脑水肿在EBI 中起主要作用，并且是死亡率的独立预测因素。水肿进一步促进脑灌注不足，并造成细胞死亡和继发性脑损伤的重复恶性循环。

神经炎性反应是脑损伤的一种典型反应，可能是EBI的另一个关键组成部分。可由血液降解产物、细胞凋亡、坏死和缺血引起。促炎细胞因子尤其是白细胞介素6 (IL-6)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)与脑水肿和继发性脑损伤(包括血管痉挛和DCI)的发生有关。IL-6 和 MMP-9 在 aSAH 发病后不久就会上调，并且每一种的高水平都与低级别出血、低灌注（特别是 CPP<70 mmHg）和脑水肿有关。研究表明促炎细胞因子的表达可增强大鼠模型中的 EBI。这些炎性细胞因子可能通过促进内皮损伤、细胞凋亡、血脑屏障破坏和脑水肿来进一步加重上述脑损伤，炎症进一步增加了 EBI 和继发性脑损伤的恶性循环。

皮层扩散去极化 (SD) 是通过硬膜下电极使用皮层电图监测检测到的缓慢移动、自我传播的神经元和神经胶质去极化波。在健康患者中，SD 与血管舒张和充血有关；然而，在脑损伤后，存在反向的神经血管耦合，导致血管收缩、CBF 降低和灌注不足。SD可能由缺血触发，并可能导致 EBI。据报道，高达 80%的低级别 aSAH 患者会出现 SD。Eriksen 描述了37 名在初始 CT上出现早期局灶性脑损伤的高级 aSAH 患者中有33 名患有SD，而 17 名没有早期局灶性脑损伤的患者中有7 名患有SD。在aSAH 之后，SD会导致自发性大脑活动的丧失，称为皮质扩散性抑制。随着时间的推移，SD可能会导致严重的破坏，从而导致现有损害的扩大。目前认为SDs通过能量消耗、兴奋性毒性和扩散性缺血造成损伤。预后不良的 aSAH 患者的 SD 数量显着增加，并伴有抑郁症的证据。影像学和组织学研究也显示了 SD 与细胞毒性水肿发展之间的相关性。SD 持续时间的延长也与 DCI 和 aSAH 后更差的结果相关。

总之，EBI包括前72 h发生的所有病理生理过程，包括ICP升高、脑灌注不足、神经炎症和SDs，从而导致脑缺血、水肿和微血管塌陷等继发性脑损伤。EBI为DCI的发展奠定了基础，并导致aSAH后较差的神经预后。目前还没有针对性预防或治疗EBI的治疗措施。然而，进一步阐明病理生理机制将有助于未来制定治疗策略。

早期管理应通过提供足够的氧气输送和满足大脑的代谢需求来预防继发性脑损伤。快速识别和治疗前面提到的早期并发症（再出血、脑积水、癫痫发作、心肺衰竭）将有助于减轻与 EBI 相关的脑损伤。优化CPP是至关重要的，因为最近的数据表明，早期CPP维持在70 mmHg以上可以改善脑组织缺氧和整体脑灌注，从而减少代谢应激并改善预后。在发生血管痉挛和 DCI 后，通常建议优化 CPP，尽管可能对出血发生相关。尽管证据很少，但强烈认为这种早期维持 CPP 可能会对脑损伤的后期发生产生影响。还建议纠正贫血以保持足够的氧气输送。积极控制发烧对于减少大脑的代谢需求是必要的。多模式监测可能有助于个体化治疗策略，并在一些机构进行。

防治神经炎性反应是一个困难的目标，因为许多研究都未能显示出有益效果。包括非甾体抗炎药、血栓素合成酶抑制剂、类固醇、一氧化氮和各种免疫抑制剂在内的几种药物都没有显示出获益，因此不推荐使用。

目前正在进行预防 SD继发性脑损伤的研究。虽然SDs的药理靶向还处于早期阶段，但对其生理上的认识正在迅速增加。有限的证据表明治疗或抑制SDs对脑损伤或结果有影响。目前的目标是阻断SD的起始、调节传播、降低振幅、减慢进展和改善血流动力学反应。一些证据表明N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和 α-Amino-3-Hydroxy-S-Methyl-4 异恶唑丙酸 (AMPA) 受体应作为目标。尽管没有临床试验显示获益，但使用氯胺酮阻断 NMDA 受体活性似乎可以减少缺血。尽管关于使用氯胺酮治疗 SAH 中的 SDs 的数据有限，但小的回顾性数据表明所需的氯胺酮剂量远远超过了典型的氯胺酮剂量（在 2-7 mg/kg 范围内），甚至有效左右比较小，在对其使用提出任何推荐之前，需要进一步评估。

慢性/延迟期

延迟期以血管痉挛和DCI的发生为标志，这通常发生在aSAH后的3 - 14天。DCI合并脑梗死是幸存者发病的主要原因。一直认为DCI与血管痉挛的发生进展有关，但最近的证据表明其病理生理机制更为复杂。

迟发性脑缺血

DCI 是指任何神经功能恶化（病灶缺损或 Glasgow 昏迷评分下降 2 分或更高），持续时间超过 1 小时且不能归因于其他原因。据报道，30%的aSAH患者发生DCI，是导致死亡和残疾的主要原因。既往认为DCI的发展被是继发于血管痉挛，而在影像学检查中，仅有70%的患者可见血管痉挛。然而近几年来，越来越清楚的是，血管痉挛不能单独解释DCI的进展。正如在 Clazosentan 试验中所见，血管痉挛的有效治疗不一定与 DCI 发生率的降低或结局改善相关。此外，唯一经食品和药物管理局批准的药物尼莫地平对血管痉挛没有影响，但改善了 DCI 和患者预后。其他多种针对血管痉挛的治疗方法，包括镁、他汀类药物和甲基泼尼松龙已经进入临床试验，但未能显示出疗效。这些阴性试验进一步支持了DCI的病理生理是复杂和多因素的观点。提出DCI和血管痉挛都是EBI过程中发生的生理变化引起的，包括脑血管功能障碍、微血栓形成、SDs和神经炎症。DCI发展的危险因素与EBI相似，包括出血量及改良isher 评分评分较高，以及长时间的意识丧失。早期并发症包括再出血、脑积水、癫痫和脑水肿的累积损伤也起到了一定的作用。

预测那部分发生DCI是很困难的，虽然血管痉挛不再是DCI的唯一因素，但仍然是 DCI 和梗死即将发生的重要因素和临床指标。在慢性/延迟期，及时识别神经功能下降是必不可少的。如果发现下降，应经常对患者进行神经系统评估并及时处理。

管理

血管痉挛的监测对于管理aSAH患者至关重要。血管痉挛的发生可能会让我们了解到DCI的高风险人群。经颅多普勒(TCD)是筛选是否存在血管痉挛最多的检查。TCD的优势是非有创、低风险并且容易获得。TCD对大脑中动脉痉挛最为敏感。大脑中动脉流速超过 120cm/s 对痉挛的存在有很高的阴性预测值，而流速超过 180cm/s 有很高的阳性预测值。序列检查和速度趋势通常比任何异常数值都更重要。TCD 提示血流速度增快将促使对有症状的血管痉挛患者进行更仔细的评估。如果怀疑有症状的血管痉挛，可能需要进行 CT 血管造影和 CT 灌注辅助成像。近年来，CT血管造影对血管痉挛具有高度敏感性和特异性，得到了越来越广泛的应用。尽管可以与 CT 灌注成像结合使用，但可能会高估痉挛的程度。CT 灌注正在成为一种潜在的检查方式来评估是否存在大血管痉挛时的低灌注。有灌注不足的 aSAH 患者发生 DCI 的可能性是没有灌注不足的患者的 23 倍。当DCI仍然可逆时，CT灌注可以早期发现。数字减影血管造影仍然是评估血管痉挛的金标准，如果临床怀疑有血管痉挛，应进行血管造影，使得诊断和潜在的治疗成为可能。多模式监测可提供关于潜在灌注不足和DCI风险的进一步信息。脑组织氧监测测量皮层小区域的氧分压，低于 20mmHg 的水平与缺血风险相关。微透析测量葡萄糖、乳酸、丙酮酸和谷氨酸的间质水平。乳酸-丙酮酸比值是无氧代谢的标志，与DCI的发生发展有关。

快速、积极地治疗神经功能受损对防止永久性脑损伤至关重要。中心应该建立一个以最佳证据为基础的标准化管理方案。制定和使用方案可以帮助改善结果。迄今为止，尼莫地平是唯一减少DCI发生和改善预后的药物治疗。所有aSAH患者在住院期间都应服用尼莫地平，最长可达21天。DCI 的推荐疗法包括诱发性高血压和血管内治疗。“3H”疗法（高血压、血液稀释、高血容量）在临床应用已经不多。高血压仍然是“3H”疗法中唯一能有效增加灌注和脑氧合的治疗。高血容量和血液稀释都会导致更有害的影响。应逐步滴定血压，直至临床症状改善。当神经功能缺损持续存在时，建议进行血管内治疗。血管内血管扩张剂（米力农、维拉帕米、尼卡地平）的使用与造影提示血管痉挛和临床检查的显着改善有关。如果血管扩张药物对痉挛无效，可以考虑血管成形术。

判定aSAH后的预后很困难。许多研究评估了发病3个月内的患者，但最近的证据表明，这一时间范围不能准确反映预后。一年后评估患者会继续改善。3个月时，53.8%的患者预后良好，而1年时，66.3%的患者预后良好。这表明我们对aSAH后的脑恢复缺乏了解，在住院期间讨论预后时必须谨慎。

总结

aSAH 是一种多因素的复杂疾病，具有高死亡率和高发病率。虽然我们已经研究这种疾病几十年了，但治疗选择仍然有限。最近，我们对病理生理学的理解发生了范式转变，从血管痉挛转向始于出血开始的多因素过程处理。颅内动脉瘤破裂引发一系列事件，这些事件可以分为三个阶段且连续发生。每个阶段都由前一个阶段预测，并影响后一个阶段。蛛网膜下腔的引发EBI的发生，导致微血管塌陷、血脑屏障破坏、脑水肿、血管痉挛、微血栓、神经炎性反应和SDs，最终导致DCI和梗死。进一步阐明EBI参与的通路将有助于未来设计更合适的治疗靶点。