「颅脑创伤在预防、临床诊疗及科学研究中的新进展和新挑战」
The Lancet Neurology Commissions
2017年柳叶刀神经病学委员会发表了第一版颅脑创伤综述，旨在为后续研究、临床诊疗和医疗卫生策略提供全面的背景资料。委员会不仅限于单纯数据的整理，更是整合了2017年TBI全景，明确了当前认知的不足，并从决策者、临床医生和研究人员的角度提出了改善临床诊断和研究的建议。这为后续大量研究奠定了基础，也为一些权威机构（如欧盟和美国国立卫生研究院）的资助策略提供了信息。
时隔5年，委员会这份2022年的更新报告描述了TBI的相关进展以及随之而来的挑战和机遇，并为持续改善临床诊疗和预后提供了新的阶段。
该综述由Andrew IR Maas教授、David K Menon教授及Geoffrey T Manley教授组织柳叶刀神经病学委员会完成，内容发表在2022年11月Lancet Neurology上。华山医院颅脑创伤和神经重症团队近期对这该综述进行分章节分享。
PMID: 36183712
DOI:10.1016/S1474-4422(22)00309-X
2017年发表的TBI Commissions重点讨论了不同医学中心、区域和国家间获取紧急救治和长期护理服务难易程度的不同，以及TBI救治系统和治疗水平的巨大差异，提议改善TBI救治系统的衔接和整个治疗过程的连续性应放在整个社会卫生健康议程的优先位置。在这个部分，作者呈现了医疗差异方面的最新数据，确定医疗服务供给在院前急救、急诊科和后期治疗的差异，并讨论了其对卫生政策的影响。图1展现了TBI全程管理领域的进展和所面临的挑战。此外，本部分还讨论了运动相关脑震荡的管理，这是目前一个研究热点，也取得了很多成果。中低收入国家中TBI救治需要解决的具体问题也是本部分将要讨论的内容。相比于上次发表的TBI Commissions，这次没有讨论成本和效益的关系，因为这方面没什么新的数据。
图1. TBI全程管理领域的进展和待解决的难题
院前急救
院前阶段（包括事故现场的和往医院运送途中的处理）发生缺氧、低血压和颅内占位扩大的风险很高。紧急治疗包括复苏干预以减少继发性脑损伤，同时应评估患者情况，决定是否需要送往地区创伤中心接受专科治疗。相比最近的医院，这种专科中心可能需要长途运送。有时面对复杂的病情，如意识受损、颅外损伤、代谢紊乱、中毒或先前存在的慢性神经损伤等，在短时间内做出最佳的判断是相当困难的。
CENTER-TBI core研究收集了院前阶段的详细数据。在中重型TBI患者中，院前缺氧(64/ 1160[5.5%])和低血压(124/ 1160[10.6%])的发生率低于早期的IMPACT研究（分别为1150/ 5661[20.3%]和1211/ 6629[18.3%]。继发性损伤与严重颅外损伤相关(缺氧 OR 4.4, 95% CI 2.9 - 6.7; 低血压 OR 3.6, 95% CI 2.6 - 5.0)。对于胸、腹部AIS评分较高的患者，院前插管与较好的功能预后相关(p= 0.009和p= 0.02)。
不同国家和医学中心在院前治疗的方方面面(现场干预措施、在现场和在途中的时间)存在很大差异，这一差异无法以患者特征充分解释，也没有找到与预后的显著相关关系。导致在事故现场耗时增加的最大因素是气管插管(平均增加8.3 min, 95% CI 5.6 - 11.1)。不同国家间二次转诊率相差很大，国家间OR的中位数为1.69。在1347例中重型TBI患者中，195例(14.5%)在二次转诊后入院，与直接入院的患者相比，他们更常出现CT异常：占位性病变(52% vs 34%)、中线移位(54% vs 36%)和急性硬膜下血肿(77% vs 65%)——反映了二次转诊的主要原因。二次转诊与功能预后(调整后OR 1.07, 95% CI 0.78 - 1.69)或出院生存率(OR 1.05, 0.58 - 1.90)无显著相关性。
上述结果似乎与2017年 TBI Commissions所呈现的证据不同，当时的证据支持将伤势较重的患者直接送往区域创伤中心。我们认识到，CENTER-TBI没有收集在地段医院住院的患者的信息，而这可能对结论有影响。针对上述结果，作者认为在一个紧密合作、转运迅速的医疗系统中，首诊在地段医院然后被迅速转运至专科医学中心的患者和被直接送往创伤中心的患者相较，二者的预后相似。目前用于判断是否需要转诊至创伤中心的分诊工具，如美国外科医生学会创伤委员会建立的现场分诊决定方案（Field Triage Decision Scheme），主要关注高能损伤。这也是为什么目前的分诊工具通常无法预警老年患者的颅内损伤。对于相同严重程度的颅内损伤，老年患者的早期GCS通常更高，而且老年患者因低能损伤出现颅内损伤的比例更高。因此，作者建议警惕老年患者低能损伤，一旦意识水平下降，都应考虑将患者转运至可以进行神经外科治疗的创伤中心。然而，来自CENTER-TBI的数据显示：直接或二次转诊患者的预后相似，这表明大多数GCS高而稳定的患者可以在最近的医院的急诊科进行安全的初步评估，然后根据神经影像学结果再决定是否需要转到专科医院。
急诊
急诊的主要任务是尽可能降低继发性脑损伤的风险和厘清病情，包括判断颅脑创伤的严重性，决定优先处理顺序。根据高级创伤生命支持(Advanced Trauma Life support, ATLS) 原则制定的循证指南和流程方法是这一阶段治疗的框架，以使治疗系统化、结构化、标准化。脑外伤基金会(Brain Trauma foundation, BTF) 的院前指南建议对所有GCS≤8分的患者进行插管。来自CENTER-TBI的证据表明，在GCS≤10分的患者中，住院插管对功能结局有显著的有益影响。结合CENTER-TBI院前数据的发现，我们发现对颅外严重损伤或GCS为9或10分的患者，也应当考虑院前插管。多项大型、国际性、多中心随机试验验证了氨甲环酸控制外伤患者出血的有效性。虽然已有证据表明氨甲环酸对有明显颅外出血的创伤患者(包括有TBI的患者)有显著益处，但对孤立性TBI是否同样有效仍有一定争议。
急诊科主要关注高能损伤患者和重度TBI患者。CENTER-TBI发现低能损伤患者的治疗于高能损伤患者存在差异：与13059例高能损伤患者相比，低能量跌倒受伤患者的CT颅脑扫描异常率和住院死亡率差不多，但接受重症治疗或紧急干预的比例低50%。从医疗系统的角度来看，急诊阶段的一项主要决策是是否行CT治疗。对所有头部损伤患者进行影像学检查的策略能确保不会遗漏任何临床相关的结构性损伤，但费用高昂（美国一次颅脑CT平扫大概要300~2000美元），而且使许多患者暴露于不必要的辐射，并增加急诊科的负担。为筛选应该进行CT扫描的患者，已经开发出了多种临床决策规则，例如新奥尔良标准、加拿大CT头部规则、NICE头部损伤指南和头部损伤患者CT规则。这些临床决策规则大大减少了CT扫描的次数，但其作用相当有限。因为90% ~ 95%的CT扫描中并无颅内损伤表现。某些血液生物标志物可能提高这些决策规则的作用。2013年，斯堪的纳维亚神经创伤指南推荐纳入S100钙结合蛋白B (S100B)决定是否进行CT检查，并报告即使不完全实施，该方法也可为每例患者节省39欧元。一篇系统综述支持在临床上使用S100B检测颅内异常。此外，ALERT试验支持使用胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和泛素羧基末端水解酶L1 (UCH-L1)。基于这些数据，GFAP和UCH-L1的血浆检测已被FDA批准用于识别无需CT的轻度tbi患者。该检测方法近期获得CE认证。
TRACK-TBI研究纳入了1359例GCS 3-15的患者，发现GFAP在预测颅内异常方面比s100b - 87表现出更好的诊断性能。基于血液的生物标志物的诊断性应用的监管情况见补充材料。一家公司获得了即时检测设备的监管许可。这些设备投入使用可加快急诊科的周转时间，也能用于院外环境。现有数据显示，组合生物标志物并不能带来更多的益处，单独应用GFAP与联合应用的效果差不多。生物标志物的临床效用取决于其给临床决策规则带来的提高作用，但这种提高作用尚未得到充分研究。2022年发表的一项研究在349例伤后4小时内到急诊科就诊的轻度TBI (GCS 13 ~ 15)患者组成的队列中探讨了在3项临床决策规则（奥尔良标准、加拿大CT头部规则和国家急诊X线利用研究）加入GFAP和UCH-L1的效果。在预先设定的阈值下，加入GFAP预测CT异常的效能优于UCH-L1（[AUC 95%CI] 0.83, 0.73 ~ 0.93 vs. 0.72,0.61 ~ 0.82）。在临床决策规则中加入连续监测的GFAP数据提高了AUC，尤其是加拿大CT头部规则（提高至0.88）。然而，本研究的一个局限是病例数量少（349人中仅有23人有CT阳性结果[7%]）。在支持将生物标志物用于临床决策规则上，CENTER-TBI提供了更有力的证据。在1889例轻度TBI患者(874例[46%]CT阳性)中，研究者分析了6种生物标志物(S100B、GFAP、UCH-L1、神经元特异性烯醇化酶[NSE]、神经丝轻链[NfL]和总tau蛋白)和4种临床决策规则(加拿大CT头部规则、头部损伤患者的CT、NICE和新奥尔良标准)预测CT异常的准确性。结果显示：在预测CT异常方面，GFAP优于其他生物标志物和所有临床决策规则(AUC 0.85, 95% CI 0.83 ~ 0.87 vs 包含临床决策规则因素的多变量模型 0.71 ~ 0.74)。将GFAP和临床决策规则因素结合后，AUC略有提高(0.86 ~ 0.87 [95% CI 0.85 ~ 0.88])。与GFAP相比，在临床决策规则中加入其他生物标志物没有提高其诊断效能。CENTERTBI的一个局限性是大多数血液样本不能在伤后数小时内采集(中位采样时间为11.8 h, IQR 5.4 ~ 18.6)。这些结果支持开发结合GFAP和临床特征的新决策规则。但其在临床得到广泛使用需要可靠的检测平台，并且需要在更广泛的采样时间早的人群中进行进一步验证，以及比较其成本和效益。
急性期后治疗
颅脑创伤后常有功能障碍，对日常生活活动有明显影响，因此接受长期持续康复很有必要。美国国家残疾、独立生活和康复研究所自1987年以来一直资助TBI医疗模式系统，它是一个临床实践和研究的基础网络，纳入住院康复阶段的中重度TBI患者，并于伤后1年、2年和5年进行随访，此后每5年随访一次。澳大利亚的莫纳什埃普沃斯康复研究中心也开展了一项类似设计的研究，调查TBI后30年的康复结果。两项研究都表明，早期和持续的康复可以巩固在急性期治疗取得的疗效，并减少住院时间和社会经济负担在急性期和急性后期之间接受间断医疗服务的患者，其功能预后和对医疗满意度比接受连续康复的患者差。此外，各治疗单位缺乏联系，不利于提高病人的治疗效果。尽管临床医生普遍认识到TBI患者需要一定的急性期后治疗，但CENTER-TBI研究显示：在1206名伤后6个月中度至重度残疾的患者中，只有30%的患者接受住院康复治疗，15%的患者接受门诊康复治疗，但90%的患者有康复需求。
对于轻度TBI患者，住院康复需求不同，出院后康复需求常被忽视。CENTER-TBI的结果表明，在有持续症状的轻度TBI患者中，只有1 / 5在伤后6个月时接受了门诊康复治疗。CENTER-TBI和TRACK-TBI均发现在政策方面离开急诊后的医疗服务提供存在问题。CENTER-TBI研究显示，90%的医疗中心对从急诊科出院回家的TBI患者没有常规安排随访，约50%的医疗中心在患者出院后没有随访。CENTERTBI Core研究数据表明，在从急诊科出院的患者中，只有26%收到了书面随访相关信息，6%直接预约了随访。在TRACK-TBI研究中，不到一半的轻度TBI患者在从急诊科出院时收到了患者教育材料，并在3个月内就诊。而两项研究均表明，30%从急诊科出院的患者到6个月时仍未能完全康复。
综上所述，TBI后的康复和结构化随访情况仍不理想，需要认识到TBI预后知识普及，评估功能损害并进行相应康复治疗，以及转诊至康复医院的重要性。
体育运动相关的脑震荡
在确诊和疑似运动相关脑震荡患者的处理中，伤情鉴定分类在决定停止比赛、治疗和恢复比赛中起到关键作用。国际专家和世界性体育组织已达成共识，在各级体育运动中，运动员一旦有有明显脑震荡迹象或症状（即red flags, 危险信号），应立即下场。有时很难排除运动相关的脑震荡。虽然目前有各种各样的辅助评估工具和方案，但这些用于诊断或排除脑震荡的工具还远远不够完善，大多数工具存在很大的观察者差异性。在脑震荡检测中，症状评估和多模态检测方案具有最高的灵敏度和特异度，已被纳入广泛使用的运动脑震荡评估工具(Sport concussion Assessment Tool) ，其中各因素也纳入了适用范围更广的头部损伤评估方案（Head Injury Assessment protocol）。尽管多项全球共识声明支持英式橄榄球联盟提出的“不能确定（脑震荡），请先下场”的理念，但它在实践中的应用存在显著不同。British Journal of Sports Medicine曾发表社论警示国际足球联合会，因为在这方面足球运动缺乏标准，可能损害运动员的健康，并强烈建议采用已用于其他体育领域的标准。作者建议形成运动相关脑震荡管理的共识，为不同运动的场边评估提供依据。
运动相关脑震荡的康复和随访采用多维方法，来监测症状缓解和恢复基线功能的情况。在此基础上考虑是否能重返赛场，在回到赛场前应已恢复正常生活的能力(如教育和工作)。一般情况下，重返赛场是分步骤的，先从低强度运动开始，逐渐过渡到特定的身体接触性活动，目前的趋势是早期阈下运动和针对特定方面的康复训练。这些方案主要以实用为导向，但先进的血液和神经影像学生物标志物的研究能进一步提高我们对运动相关脑震荡的理解。
对确定可能导致与运动相关脑震荡和重复头部撞击相关的对脑健康不利的潜在因素，继续投资研究仍然至关重要。与此同时，应继续努力降低运动员脑震荡和头部撞击的发生率。
中低收入国家面临的挑战
2019年GBD研究估计，在全球400万死于外伤者中，近90%在中低收入国家。尸检研究表明，这些死亡患者中很大一部分有脑外伤。随着工业化的发展和人口结构的变化，中低收入国家的主要疾病负担从传染病、孕产妇和新生儿疾病、营养性疾病转为非传染性疾病和外伤。预计未来几年中低收入国家的外伤负担将不断增加。TBI的治疗水平和预后在世界各地存在差异。2017年的TBI Commissions中，作者报道了IMPACT研究中结局最差的医学中心（后2.5%）和结局最好的医学中心（后97.5%）中不良预后率相差达3.3倍。而在纳入中低收入国家病例的CRASH研究中，这一数值高达6.6倍。全球神经创伤结果研究是一项纳入57个国家1,635例因TBI接受紧急神经外科手术的患者的观察性队列研究。该研究发现，人类发展指数(HDI)不同的国家间，治疗方法和短期死亡率存在显著差异。在HDI中低水平的国家，患者接受手术前的延迟时间更长，获得CT扫描、重症监护和颅内压监测的比例更少。
ICU床位不足，使得重型TBI只能在监测水平、生理支持和护理程度较为有限的急诊科或普通病房进行治疗。在没有有效分诊的情况下(通常是出于道德原因)，ICU床位通常按照先到先得的原则分配。对于在ICU外接受治疗的重型TBI患者群体的治疗和结局，我们完全没有进行过研究。可以说，TBI治疗的最大限制不是缺乏先进技术，而是缺少ICU病床、基本生命支持设备(如床旁监护仪、呼吸机等)和CT扫描。
对比CENTER-TBI中在印度和欧洲收集的数据，发现二者在院前急救和急性期后治疗方面存在巨大差异。尽管根据GCS分类的损伤严重程度分布相似，但欧洲有89.6%的患者在事故现场接受了急救，而印度只有5.8%。在欧洲，16.3%的患者出院后接受康复治疗，而印度为0.4%。这些差异凸显出在这个医疗系统范围内提高中低收入国家TBI治疗水平以及在资源有限环境中根据现有资源定制临床实践指南的必要性。过去5年中，通过全球机构、政府和研究者的推动，我们发起了各种举措和倡议。研究者主导的计划在以下几方面取得了巨大成功：让中低收入国家的临床医师和研究者参与神经创伤研究、制定宣传计划、实施教育活动和方案以改善其TBI患者的治疗。一些拉丁美洲中低收入国家未发表的研究表明：在没有颅内压监测的情况下，某些治疗方案（如CREVICE方案，见第3部分）下患者的伤后6月预后优于针对低收入国家的CRASH预后模型预测的结局，与针对高收入国家的IMPACT预后模型和CRASH预后模型预测的结局相近。目前急需提高中低收入国家中TBI预防、治疗和研究的水平。
总结
主要信息：
（1）高收入国家的TBI治疗在以下方面存在差异：老年人低能损伤(跌倒），中重型TBI患者的康复治疗，以及轻型TBI患者的随访。
（2）目前在紧急情况下使用的分诊工具主要关注高能损伤，可能不足以识别低能机制导致的脑损伤的严重程度。
（3）基于血液的生物标志物，尤其是GFAP，为临床识别需要进行CT扫描的轻型TBI患者提供了参考。
（4）不同的团体运动项目中，保护运动参与者免受脑外伤急性和长期不良影响的安全比赛方案的执行情况有很大差异。
相应的建议：
（1）加强决策者和一线临床医师的联系，消除认知差异。可供考虑的方法包括：对急诊中使用的分诊工具进行严格评估，在TBI院内治疗的早期阶段开始康复治疗，以及轻度TBI后结构化随访的建立。
（2）开发新的分诊工具，对急诊中使用的分诊工具进行严格评估。
（3）开发可靠的临床检测平台并寻求监管批准。实现检测结果的互通互认，避免不必要地使用生物标志物组合。
（4）形成和实施运动相关脑震荡管理的共识声明，使不同运动项目中脑震荡的场边评估和重返赛场方案趋于一致。
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在中低收入国家开展的
提高TBI预防、治疗和研究水平的行动
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以道路交通安全为首要目标的全球机构和政府举措
·《全球道路安全行动十年计划(2021-2030)》
该计划的目标是到2030年之前将全球道路交通伤亡人数降低至少50%。该计划是在联合国大会第A/RES/74/299号决议批准实施的。
· 国际汽车联合会促进道路安全行动
这项运动是为支持联合国道路安全行动十年计划而发起的，有四个关键优先事项：以最高级别进行宣传、各俱乐部采取实际行动、赛车运动社区的参与以及利用活动和伙伴关系。
· 印度国家高速公路局(NHAI)
NHAI正在就连接德里-孟买-金奈、金奈-加尔各答、加尔各答-阿格拉和阿格拉-德里走廊(所谓的黄金四边形)的高速公路上发生的汽车事故提供免费紧急医疗服务进行招标。
· 世界银行孟加拉国道路安全项目
该项目将在孟加拉国两条主要公路上试行全面的道路安全措施，包括改进工程设计、设置信号和标记、行人设施、超速执法和紧急医疗救助。
· 《实现零死亡国家公路安全战略实施指南》(2022)
该战略最早于2014年启动，由美国国家领导和操纵方向，而在具体的实施细节则由各州自行决定。然而，交通死亡人数仍然很高，导致本报告的发布。该报告为各州和其他公路安全利益攸关方提供了指导，以通过战略规划、先进的工具和技术推进战略的实施。
研究人员领导的项目
· 英国国家卫生和保健研究所全球神经创伤健康研究小组
其首要任务是提高全球神经创伤医疗水平。本研究确定了4个主题：TBI医疗地图、理解TBI治疗、TBI创新、评估和培养研究能力。共有57个国家参与了这项合作。
· 美国国立卫生研究院和Fogarty国际基金会资助的全球神经创伤研究小组
重点是中南美洲的西班牙语国家，核心目标是在中低收入国家实施和测试TBI管理方案，提高TBI治疗能力。
袁聪
复旦大学八年制医学在读博士，导师胡锦教授。
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