静脉溶栓学习

1、在持续时间< 4.5h的急性缺血性脑卒中患者中，与标准剂量阿替普酶相比，低剂量阿替普酶静脉溶栓是否会导致非劣效功能结局？

证据分析

文献检索确定了一项RCT（高血压和溶栓卒中强化血压控制研究- ENCHANTED），比较了3310名在卒中发作后4.5小时内接受低剂量（0.6mg/kg）和标准剂量（0.9mg/kg）阿替普酶IVT治疗的患者。试验旨在证明低剂量的非劣效性。大约三分之二的患者来自亚洲。低剂量组的不良功能结局(mRS评分2 - 6)为53.2%，标准剂量组为51.1%，未表现出非劣效性(OR 1.09, 95% CI: 0.95 - 1.25，非劣效性P = 0.51)。低剂量组sICH发生率较低(1.0% vs. 2.1%， P = 0.01)。两组之间三个月的死亡率无显著差异（分别为8.5%和10.3%，P=0.07）。预先指定的亚组分析没有确定从低剂量治疗中受益的患者。但是，在卒中前使用抗血小板药物的患者在低剂量阿替普酶治疗后的功能结果并不明显优于其他患者（OR 0.84，95%CI:0.62–1.12 vs OR 1.16，95%CI:0.99–1.36，交互作用p=0.053）。在对潜在混杂因素进行校正的分析中，这种相关性进一步减弱。

支持这一建议的证据仅限于一项试验。然而，该试验有足够的力量来说明其科学问题，我们无法确定导致偏差、不一致、间接或不精确风险的证据质量下降的原因。因此证据质量评为高质量。该试验没有显示低剂量阿替普酶的非劣效性，因此强烈建议。

推荐对于持续时间<4.5小时的急性缺血性卒中患者，我们推荐使用标准剂量的阿替普酶（0.9 mg/kg），不是低剂量的阿替普酶。

证据质量：高

推荐力度：强

其他信息

尽管事实上近三分之二的患者来自亚洲(认为有较高的sICH风险)，但ENCHANTED试验没有显示低剂量阿替普酶的非劣效性。基线特征也没有不平衡，可以解释结果。例如，两组大动脉闭塞和成功再通的百分比相似。

关于阿替普酶在亚洲人群中的最佳剂量，有几项较早的亚洲登记研究结果不一致。

2、在持续时间< 4.5小时的急性缺血性卒中患者中，抗血栓药物联合IVT是否比单独IVT能获得更好的功能预后？

证据分析

在使用阿替普酶IVT后实现再通的患者中，14% -34%的患者发生脑动脉再闭塞，与临床恶化和预后不良相关。有研究表明，在输注阿替普酶期间或之后使用抗血栓药物（阿司匹林、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或凝血酶抑制剂）可能会降低再闭塞的风险，改善功能结局。

在抗血小板治疗联合Rt-PA溶栓治疗缺血性卒中（ARTIS）试验中，比较了静脉注射阿司匹林作为阿替普酶辅助治疗的效果。总共642名患者随机分配到阿替普酶推注90分钟内静脉注射300mg阿司匹林或不进行额外治疗组。两组均在阿替普酶治疗后24小时给予口服抗血小板治疗。由于sICH发生增多（以非盲法评估）且阿司匹林组无获益证据，试验提前终止。静脉注射阿司匹林的良好预后(3个月时mRS 0-2)的OR为0.91 (95% CI: 0.66 1.26, P =0.58)，而在第三次欧洲急性脑卒中合作研究(ecas -3)试验中定义的颅内出血的相对风险为2.78 (95% CI: 1.01 7.63, P = 0.04)。值得注意的是，没有神经系统恶化的患者没有系统地进行随访成像。

依替巴肽是一种糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，作为静脉溶栓的辅助药物正在研究中。一项对94名患者进行的随机对照试验将低剂量阿替普酶（0.3mg/kg和0.45mg/kg）联合依替巴肽与标准剂量阿替普酶单独进行了比较，并未引起重大安全问题（与阿替普蛋白酶单独治疗相比，联合治疗的脑出血风险比为0.28，95%可信区间为0.06–1.23）。另一项试验将126名患者以4:1的比例随机分为低剂量阿替普酶（0.6 mg/kg）加依替巴肽组或单独使用标准剂量阿替普酶组，发现联合组发生脑出血的风险无显著降低(OR 0.15, 95% CI: 0.01–1.40, P = 0.053)。观察性研究也报道了依替巴肽作为阿替普酶低剂量或标准剂量的辅助药物的安全性。

我们没有发现糖蛋白IIb/IIIa抑制剂替罗非班作为阿替普酶的辅助治疗的RCT，但有观察数据表明，替罗非班可能是安全的（14名接受替罗非班+标准剂量阿替普酶治疗的患者无sICH），尽管仍存在不确定性。

阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，已作为阿替普酶的辅助治疗。一项对65例患者的小型观察性研究显示，与单独阿替普酶相比，阿加曲班联合阿替普酶治疗在大脑近端动脉闭塞患者中有4.6%的sICH发生率。对90名接受阿替普酶治疗的患者进行随机对照试验，将患者随机分为无阿加曲班、阿加曲班推注后低剂量输注阿加曲班或阿加曲班推注后标准剂量输注阿加曲班48小时。三组间sICH发生率无差异（分别为10%、13%和7%；RR（低剂量阿加曲班vs单独阿替普酶：1.27；95%可信区间：0.32–5.05；RR（高剂量阿加曲班vs独自阿替普酶：0.60；95%置信区间：0.11–3.41），90天时mRS评分为0–1的患者比例（分别为21、30和32%；RR（低剂量阿加曲班vs单独阿替普酶：1.50；95%可信区间：0.64–3.49；RR（高剂量阿加曲班vs独自阿替普酶：1.63；95%可信限：0.72–3.72）。然而，在解释这些发现时，应考虑本样本量。

该建议基于ARTIS试验和评估安全性而非疗效的非常小的随机试验。因此证据质量评为低质量。