他汀类药物应用于脑出血动物模型的系统综述和meta分析

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研究背景

●临床试验的质量和结果取决于在对人体进行治疗药物测试之前进行的转化研究的完整性。许多临床试验和回顾性研究已经研究了他汀类药物作为改善脑出血(ICH)患者预后的干预手段，然而结果并不一致。脑出血的治疗进展落后于缺血性卒中和动脉瘤性蛛网膜下腔出血。他汀类药物在治疗急性脑出血中有很好的前景。然而，他汀类药物对脑出血的影响是有争议的，降低胆固醇水平的中风预防(SPARCL)试验引起了他汀类药物可能与卒中后脑出血有关的担忧。随后的文献表明，这种影响可能是人为的，甚至发现他汀类药物的使用与降低死亡率有关。

● 随后，他汀类药物作为急性脑出血的疗法引起了人们的兴趣，一些研究人员转向动物模型来阐明其机制和作用。这些转化研究有不同的方法，相互矛盾的结果因选择正确的模型系统和临床相关的治疗时间框架而进一步复杂化。为了开发一种有效的神经保护剂，研究人员必须坚持在评估缺血性卒中药物治疗的研究中提出的建议。已经创建了专门针对脑出血的临床前研究评估标准，该标准遵循STAIR建议的要素。使用此标准，本文开始检查和比较所有测试他汀类药物对ICH结局影响的临床前试验。综述的主要目的是:1)确定所有评估他汀类药物对脑出血动物结局疗效的临床前试验，2)使用在STAIR建议下制定的标准评估每个临床前试验的完整性，3)确定在脑出血治疗中开展转化研究的最佳实践方法。

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研究方法

●根据PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 指南，通过对文献的系统回顾，确定了评估他汀类药物治疗脑出血疗效的临床前试验。总共有16项研究描述了他汀类药物在ICH动物模型中的使用，并评估了组织学结果、行为评分或两者兼有。使用STAIR(Stroke Therapy Academic Industry Roundtable)标准对设计特征进行了分析。采用随机效应模型进行meta分析。 

图1. PRISMA流程图。显示已识别、筛选、排除和包含的文章。

表1. 根据STAIR建议评价研究的证据质量

表2. 基于STAIR推荐的脑出血动物模型药物治疗文献质量评分

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研究结果

●12项研究评估了行为结局，100% (n = 12)报告了他汀类药物显著改善脑出血恢复。其中10项研究分析了组织学血肿体积和脑含水量结果，50% (n = 5)报告有显著改善。mNSS评分的实验病例与对照病例的均值之比为0.63(95%可信区间0.49-0.82)。实验病例与对照病例出血量的均值之比为0.85(95%可信区间为0.70-1.03)。研究间存在异质性(P＜0.0001)，但无发表偏倚的证据(P = 0.89, P = 0.59)。 

图2.mNSS的森林图(A)和漏斗图(B)。

图3. 出血量的森林图(A)和漏斗图(B)

图4. STAIR质量评估，比较11项研究的行为结局评分(R=0.110554,P=0.74624,n=11)。

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研究结论

●在临床前研究中，他汀类药物治疗可持续改善脑出血的行为结局，这表明他汀类药物治疗可能适用于人类的随机临床试验。此外，STAIR标准可以进行修定，以有效评估脑出血的临床前研究。

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讨论

●评估治疗脑出血的新方法最近已成为卒中和神经外科的重点研究课题。鉴于长期以来昂贵的临床试验都没有显著的结果，人们在评估研究缺血性卒中治疗方法的临床前研究方面投入了大量精力。这种临床前研究的评价尚未直接应用于脑出血。尽管缺血性卒中最近取得了一些成功，但ICH还没有任何I级随机对照试验证据来指导治疗在这篇综述中，作者对脑出血临床前试验中必须包括的方面进行了分类，并提出了改进的STAIR标准来评估脑出血实验动物模型。

● 他汀类药物在实验性脑出血中的作用

  他汀类药物作为一种降低胆固醇的药物，多年来一直用于预防缺血性和出血性中风。然而，他汀类药物的进一步益处可能存在于动脉粥样硬化治疗之外。其中，SPARCL试验是最著名的，并形成了缺血性卒中后使用他汀类药物以改善功能预后的指导建议。研究人员得出结论，大剂量阿托伐他汀可降低缺血性卒中复发的风险。在临床环境中观察他汀类药物对脑出血疗效的研究发现，他汀类药物可能改善功能性结果并减少血肿周围水肿。在本综述中，所有分析的研究都得出结论，他汀类药物改善了行为结果(图2A)。本研究的结果表明，他汀类药物在脑出血中值得进一步研究，因为在每项研究中，行为结果的均值比均有利于治疗组，平均为0.67±0.92。值得一提的是，Chun等人2012年的研究得出了0.21±0.05的离群均值比，这为随机效应模型贡献了8.4%的权重。即使Chun等人被排除在分析之外，行为结果的平均均值比值为0.71±0.63，所有剩余的研究仍然得出他汀类药物改善了行为结果的结论。由于研究之间的显著异质性和所使用的方法的多样性，对该荟萃分析的解释是有限的。此外，根据STAIR标准评估，纳入研究的总体质量较差。在评估的16项研究中，脑出血的STAIR标准平均建议评分为5.9。本研究的分析显示，临床前研究的质量与更大的效应量无关(图4)。尽管如此，研究质量影响结果的解释，临床前研究质量的提高将有利于他汀类药物从动物模型转化为ICH临床试验。

● 他汀类药物用于人类脑出血的评估很少，没有大型前瞻性试验评估他汀类药物在这一患者群体中的安全性和有效性。包括SPARCL在内的研究表明，在回顾性分析后，他汀类药物使用后脑出血风险增加。然而，多个队列研究、荟萃分析和回顾性数据库研究分析了他汀类药物在脑出血中的使用，并发现了不同的结果，一些研究发现发病率和死亡率降低，另一些研究发现与他汀类药物相关的功能恢复不良。

 

朱侗明

博士，复旦大学附属华山医院神经外科主治医师，博士期间师从朱剑虹教授进行神经再生及干细胞研究，目前为神经外科急救及神经重症团队成员