蛛网膜下腔出血（SAH）是一种具有高死亡率和致残率的卒中亚型。脑膜淋巴管（mLVs）是一种新发现的颅内流体运输系统，被证明可以在SAH后将脑脊液中的外渗红细胞引流到颈深部淋巴结。然而，许多研究报道中枢神经系统疾病中mLVs的结构和功能受到破坏，但尚不清楚SAH是否能引起mLVs损伤及其发生机制。
2023年5月21日，浙江大学医学院附属第二医院、双脑中心张建民，浙江大学医学院附属第二医院陈盛，及Wang Kaikai共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Single-Cell RNA Sequencing and Spatial Transcriptomics Reveal Pathogenesis of Meningeal Lymphatic Dysfunction after Experimental Subarachnoid Hemorrhage”的研究论文，该研究将单细胞RNA测序和空间转录组学与体内/体外实验结合，探索SAH发生后mLVs的细胞、分子和空间模式的改变。
该研究证明了SAH诱导mLVs损伤。随后，通过测序数据的生物信息学分析，发现血小板反应蛋白1 (THBS1)和S100A6与SAH结局密切相关。此外，研究发现THBS1-CD47配体-受体对调节STAT3/Bcl-2信号传导，对脑膜淋巴管内皮细胞的凋亡起关键作用。该结果首次阐明了SAH发生后mLVs损伤的情况，并通过破坏THBS1和CD47相互作用提供了基于mLVs保护的SAH潜在治疗策略。
研究背景
蛛网膜下腔出血(SAH)是一种极具破坏性的中风亚型，其特征是高致残率和死亡率。早期脑损伤(EBI)和迟发性脑缺血(DCI)是SAH发生后的两个主要病理过程。遗憾的是，目前同时针对EBI和DCI的疗法临床效果有限。因此，迫切需要开发新的治疗策略来促进SAH患者的神经功能恢复。有证据表明，脑脊液中红细胞外渗对SAH进程至关重要，其严重扰乱了SAH发生后急性期和晚期的脑脊液循环。脑脊液循环功能障碍可造成颅内压(ICP) 增加和脑血流灌注降低，直接导致脑水肿形成和脑积水。基于上述SAH的病理学特征，加速蛛网膜下腔（SAS）的外渗血液清除可能是一种有效的治疗方法。
研究方法及结果
淋巴引流在调节组织稳态、过量液体清除、大分子和免疫细胞迁移中起着重要作用。硬脑膜内的脑膜淋巴系统将大分子从脑实质中输送出去，并将脑脊液输送到周围的颈部淋巴结。这种中枢神经系统(CNS) 引流系统的减弱将导致病理物质清除受损，并与神经退行性和与年龄相关的神经系统疾病相关。研究表明，脑膜淋巴管(mLVs)负责清除β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白，这也是阿尔茨海默氏病和帕金森氏病中神经功能障碍的主要原因。据报道，mLVs在SAH发生后将脑脊液外渗的红细胞引流到颈深部淋巴结 （dCLN）。上述发现进一步证明mLVs在清除颅内废物中起着关键作用。然而，人们对mLVs的细胞结构和潜在的基因调控特征知之甚少，尤其是在SAH发生后。
SAH发生后不同时间mLVs改变的单细胞转录组图谱（摘自Advanced Science ）
单细胞RNA测序（scRNA-Seq）通过探索每个单细胞的独特转录组谱，识别细胞亚群并定义其独特功能，已成为进一步解释疾病病理生理变化的有力工具。然而，在组织解离过程中，单个细胞的空间分布和与其他细胞的相关性的信息会丢失。现有的空间转录组学（ST）可以在选定组织中的结构和空间水平上鉴定细胞类型和细胞间相互作用，可以弥补scRNA-seq的缺点。与单独的scRNA-Seq或ST相比，scRNA-Seq与ST的联合应用能够原位再现和可视化损伤组织中的病理，并已应用于各种肿瘤疾病。因此，通过整合这两种技术，能够更好地了解SAH发生后的mLVs病理生理学。
该研究首次使用scRNA-seq和ST在小鼠模型中全面表征SAH发生后mLVs组织中不同细胞簇的组成和改变。在确认SAH会导致mLVs损伤后，该团队分析了测序数据，发现血小板反应蛋白1（THBS1）和S100A6两个重要因素与SAH预后有关。最后，THBS1-CD47配体-受体相互作用通过介导STAT3/Bcl-2信号传导诱导脑膜淋巴内皮细胞（mLECs）凋亡，这可能是SAH发生后mLVs损伤的最初原因。
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专家简介
张建民 教授
浙江大学医学院附属第二医院
浙大二级教授、主任医师、博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院脑科中心主任；浙江大学脑医学研究所所长；浙江大学脑机调控临床转化研究中心神经疾病分中心主任；浙江省神经系统疾病临床医学研究中心主任
浙江大学求是特聘医师，国家重点研发计划项目首席科学家，作为负责人获浙江省科技进步一等奖和中华医学科技奖二等奖等
任中华医学会神经外科分会常委兼秘书长，中国医师协会神经外科分会常委兼脑血管病专委会主委，浙江省医师协会神经外科医师分会会长，浙江省卒中学会会长等
此外，还担任《中华神经外科杂志（英文）》副总编、《NEUROSURGERY中文版》副主编兼脑血管外科分册执行主编等
陈盛 教授
浙江大学医学院附属第二医院
浙江大学医学院附属第二医院，副教授、副主任医师、博士生导师
博士毕业于浙江大学
美国Loma Linda大学兼职副教授
连续两年全国神经外科专家学术影响力排名前40
中国卒中协会脑血管外科分会委员
中国研究型医院脑血管病分会青年委员
浙江省医师协会神经外科分会神经内镜学组委员兼秘书
浙江省医师协会神经外科分会青年委员兼秘书
浙江大学临床拔尖人才
浙江省医坛新秀
擅长脑肿瘤、脑血管病及脑外伤的神经内镜等微创精准手术治疗
主持国自然面上/青年项目等5项课题，并担任国自然面上项目评审专家
第一/通讯作者在《Ebiomedicine》《Ann Neurol》《Prog Neurobiol》《Stroke》等杂志发表论文38篇，引用超过1700次，H指数达26
《Neuroscience Bulletin》《Translational Stroke Research》《BioMed Research International》等编委/青年编委
作为主要参与者的脑卒中研究获浙江省科技进步一等奖（2014）、中华医学科技奖二等奖（2015）等
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