翻译：虞舒航 编辑：刁孟元
机械通气患者的雾化疗法由吸入气体驱动提供药物颗粒。主要的处方有支气管扩张剂、类固醇、粘液剂、多粘菌素和氨基糖苷类。对于呼吸机相关性肺炎(VAP)患者雾化吸入、技术和实施策略之间的差异，从业者普遍缺乏知识。气雾化粒子到达的呼吸系统部分会影响气雾剂的有效性。
将气雾剂输送到气管-支气管树很容易
吸入的支气管扩张剂、类固醇和粘液药物很容易输送到气管支气管树，因为靶器官与呼吸机回路接近。药理效应遵循“开-关”效应。无论雾化位置和雾化类型(呼吸式或连续式，图1a-f)，均可获得预期的支气管扩张剂效果。吸气气流湍流可促进支气管沉积，无需修改呼吸机设置。在高流量鼻腔吸氧时，可以在加湿器入口处放置雾化器进行雾化支气管扩张剂治疗。肺部给药被限制在雾化器中标称剂量的5%以下。
吸入抗生素治疗呼吸机相关性气管支气管炎(VAT)或囊性纤维支气管扩张症遵循的原理略有不同。由于雾化多粘菌素和氨基糖苷类抗生素是浓度依赖的抗生素，杀菌效果与给药剂量成正比。通过最大化给药效果可以增加气雾剂对气管、支气管树的输送(图1c，d)。大多数VAP是在气管插管周围持续微量吸入受污染的口咽分泌物或胃内容物而形成的。抗生素雾化会干扰气管-支气管菌群，并可能影响抗生素耐药性和复发的风险。
将气雾剂输送到受感染的肺实质是困难的
雾化抗生素治疗VAP是困难的，因为雾化的颗粒必须通过一个复杂的分支空气管道网络，该分支空气管道的口径朝着肺泡空间不断减小(图1左侧)。吸气湍流引起的支气管沉积减少了抗生素向感染肺实质的输送。氨基糖苷类和多粘菌素的肺部杀菌作用是浓度依赖的，因此限制支气管沉积是治疗效果的关键。雾化粒子的质量中位数空气动力学直径应保持在5μ以下才能进入肺实质。支气管肺泡灌洗获得的抗生素上皮内液浓度在很大程度上高估了肺间质浓度，因为纤维镜远端被高支气管浓度污染，因此应谨慎解释。
在持续雾化的呼气阶段，气雾剂在吸气处积聚，在下一次吸气时，这个“丸状物”被推入呼吸系统(图1a-d)。优化气雾剂输送是通过最大化“团注效应”来实现的：使用连续雾化而不是呼吸驱动雾化，并将雾化器放置在靠近呼吸机的位置(图1a-d)。通过在较长的吸气时间内提供恒定的吸气流量，并通过短期镇静以避免患者与呼吸机不协调来实现限制吸气湍流。优化呼吸机设置的证据仅限于增加气雾剂的释放，并且缺乏关于治疗效率的益处的报道。
雾化吸入抗生素的临床应用
患有和不患有囊性纤维支气管扩张症的患者常受铜绿假单胞菌引起的慢性支气管炎的影响。雾化吸入环丙沙星和氨基糖苷显著延迟了非囊性纤维化患者首次恶化的时间，并改善了他们的生活质量。在可能出现耐药表型的情况下，很难实现最终的微生物根除。
多粘菌素和氨基糖苷类药物通常以非标准化的方式雾化用于危重患者。对碳青霉烯类耐药的非发酵革兰阴性杆菌(GNB)是主要的靶标。由于辅助雾化抗生素缺乏益处，欧洲临床微生物学和传染病学会的一份立场文件不建议在VAP中标准使用。三个随机对照试验(RCT)后来证实了缺乏益处。一项系统的综述和荟萃分析报告了吸入氨基糖苷类/多粘菌素作为替代策略可降低肾毒性风险。
如何从研究的角度解决未得到满足的临床需求
过去的随机对照试验中存在的混杂因素和方法不足不应被复制：由易感和广泛耐药革兰阴性杆菌引起的混合型VAP；选择多种抗生素方案而不是单一疗法；选择呼吸驱动而不是持续雾化；低剂量氨基糖苷/多粘菌素雾化；忽视呼吸机设置的优化。在VAP的早期阶段纳入应该是优先的，以避免长时间肺实变限制抗生素肺部渗透。应通过短效异丙酚镇静避免与呼吸机的不同步，肌肉松弛药的使用仅限于难治性的不同步。
雾化吸入可使吸气气体部分湿化，使用干燥载气少于60分钟不会引起明显的气管、支气管损伤。对于呼吸机患者，还需要进一步的研究，以明确不同类型的雾化器以及使用或不使用湿化器对肺沉积和治疗效果的影响。虽然网状雾化器比喷射雾化器更受欢迎，但雾化器的类型似乎并不影响药物动力学。
目前亟须进行关于广泛耐药革兰阴性杆菌引起的VAP的替代治疗策略的随机对照试验在广泛耐药革兰阴性杆菌引起的VAP患者中，应考虑5天方案替代多粘菌素雾化吸入的疗效。最后，需要评估雾化抗生素在体外膜氧合患者中的效果。
总之，雾化疗法根据靶点的不同遵循不同的给药原则：气管、支气管树或肺实质。我们需要认识到，吸气湍流促进支气管沉积，限制抗生素向受感染的肺实质输送，而优化雾化技术可能是治疗效率的先决条件。监管机构对新抗生素或新给药模式的批准是遵循非劣质试验规则的。未来的非劣势随机对照试验应集中于广泛耐药革兰阴性杆菌引起的VAP患者，并将吸入多粘菌素与静脉注射新的头孢菌素/β内酰胺酶抑制剂进行比较。未来的优势随机对照试验应包括由广泛耐药革兰阴性杆菌引起的VAP患者，并比较短程吸入多粘菌素与全身多粘菌素。ENAVAP（European Investigators Network for Nebulized Antibiotics in Ventilator‐associated Pneumonia，欧洲呼吸机相关性肺炎雾化抗生素研究网络）有助于未来其他地区RCT的合理设计。
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