替罗非班治疗小动脉闭塞性脑卒中的研究

卒中发作后短暂的干预时间窗和治疗禁忌症限制了静脉溶栓(IVT)的使用，据估计在中国卒中患者中，静脉溶栓(EVT)的使用不到10%，而血管内取栓(EVT)主要用于大、中型血管闭塞性卒中。因此发病时间较短或急性期进展的脑卒中患者，如果存在大、中型血管狭窄或穿支动脉、远支血管闭塞，主要病理机制是动脉粥样硬化，但无大、中型动脉闭塞，现有的治疗方法可能就不适合了。可能包括几种不同临床病程的患者。第一种是卒中发作后24小时内就诊但不适合静脉或动脉再灌注治疗的患者。对于这些患者，一种治疗选择是阿司匹林或其他抗血小板药物，但这些药物的疗效有限。第二种是因为远端血管通畅所以没有接受再灌注治疗的患者，但在发病24-96小时后卒中症状有所进展。第三种和第四种分别是接受IVT但早期神经功能恶化或治疗后神经功能没有改善的患者，据估计超过一半接受IVT的患者会出现这种情况，并且与不良预后相关。

由于糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂在治疗急性冠脉综合征患者中的成功，该药物和类似药物有可能抑制急性卒中中活化的血小板介导血栓形成。替罗非班是一种速效、高选择性、低分子量的非肽糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂，半衰期短，停药后约3小时内出血时间恢复正常。在“替罗非班在急性缺血性卒中中的疗效研究”和“替罗非班在急性缺血性卒中中的安全性试验”中评估了替罗非班在卒中早期治疗中的安全性和有效性，前者因缺乏疗效而被提前停药，后者发现1周或5个月时对卒中结局没有任何获益。同样在一项涉及大脑血管闭塞患者的随机试验中，在取栓前给予替罗非班(由与当前试验相同的一些研究人员进行)，与安慰剂相比，90天的结果没有显著差异。然而一些非对照观察性研究表明，单独使用替罗非班或作为IVT辅助治疗可能对某些急性脑卒中患者有效。

我们进行了替罗非班与阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中(RESCUE BT2)的疗效和安全性比较试验，受试者为没有大中型动脉闭塞的患者。试验人群包括卒中发作后24小时内不适合溶栓或取栓治疗的患者，卒中症状进展的患者以及溶栓后病情恶化或没有改善的患者。

方法

试验设计

这是一项在中国进行的多中心、双盲、双模拟、随机临床试验。试验方案由中心医学伦理委员会和各参与中心的研究委员会批准。所有入组患者或其法定代理人均在入组前取得书面知情同意书。方案可以在NEJM.org上获得这篇文章的全文，并且之前已经发表过。

该试验由一个由独立学术调查人员组成的指导委员会设计和实施，并由一个独立的数据和安全监测委员会进行监测。一个独立的临床事件委员会对疗效结果、安全性结果、并发症和不良事件进行了调整。一个不知道实验组别的核心实验室的工作人员评估神经影像学研究。该试验是按照《赫尔辛基宣言》的伦理原则和国际协调理事会的良好临床实践指南进行的。作者保证报告数据的完整性和准确性，试验对方案的忠实性，以及对不良事件的完整报告。

患者

患者为18岁或以上的急性卒中患者，卒中前能够在没有支持的情况下完成生活中的日常活动。如果患者有以下任何一种急性缺血性卒中表现则符合条件：在患者最后一次身体健康在24小时内且不符合IVT标准，主要是因为在卒中发作或其他限制后4.5小时以上到达医院或由于不是大中型血管闭塞而不需要进行EVT；在患者最后一次确认健康后24小时-96小时内，但在缺血性卒中症状在24小时内进展，通过国家卫生研究所卒中量表（NIHSS；范围为0-42，评分越高表示神经功能缺损越严重）的评分增加至少2分来确定，且不符合IVT或EVT治疗;或接受IVT治疗后在最初24小时内出现早期神经功能恶化（定义为NIHSS评分增加≥4分）；或IVT治疗后4至24小时内神经系统无改善（无改善定义为NIHSS评分下降<2分）。要求患者在进入试验前NIHSS评分至少为5，至少有一条肢体的NIHSS运动项目评分为2、3或4（范围为0至4，得分越高表明肢体无力程度越高)）。进行计算机断层摄影（CT）血管造影术、磁共振血管造影学或数字减影血管造影影术排除大或中型动脉闭塞的患者，作为入选的要求。也纳入了非血管闭塞性狭窄的患者和小穿支动脉区域成像显示缺血的患者。影像学确诊的颅内出血和明确的心脏栓塞源的患者均排除在试验之外。

结合临床特点、脑影像学和血管影像学，结合中国缺血性脑卒中亚分类系统和Kim等人卒中分型，对缺血性脑卒中的可能机制进行分类，如下:穿支动脉疾病、动脉到动脉栓塞、血流灌注不足或狭窄处栓子清除能力下降;动脉狭窄远端原位血栓形成、上述两种或两种以上机制、机制无法确定、心脏栓塞。

随机化和治疗

患者按1:1的比例随机分配到替罗非班组或阿司匹林组。静脉注射替罗非班，剂量为每公斤体重每分钟0.4μg，持续30分钟，然后以每公斤体重每分钟0.1μg的剂量连续输注，持续48小时。替罗非班组患者还接受口服安慰剂2天。阿司匹林组患者分配接受静脉注射安慰剂和口服阿司匹林(每天100mg)2天。从静脉注射替罗非班或安慰剂后约44小时开始，所有患者均每天口服100mg的阿司匹林，直至第90天。随机化采用集中式网站，按参与中心分层，排列块大小为4。安慰剂在外观上与活性试验药物相同，并且以相同的方式给药。口服阿司匹林或安慰剂的使用符合中国卒中协会目前的指南，建议卒中后24-48小时开始服用阿司匹林。由鲁南制药集团提供拜耳先灵制药的替罗非班、生理盐水安慰剂和阿司匹林肠溶片。

结果衡量标准

主要疗效终点是临床良好预后，定义为随机化治疗90天后，改良Rankin量表（一种评分范围从0[无症状]到6[死亡]的有序全球疾病量表）得分为0或1。评分基于由不知道试验组分配的评估者通过视频或音频进行的集中评估。主要终点也是在电话、音频或视频评估的基础上集中评估的。

次要疗效终点是90天时的有利结果，通过使用包括90天时四个结果的全局结果分析进行评估：改良Rankin量表0或1分、NIHSS 0或1、Barthel指数95-100分（范围为0-100，得分越高表示独立功能越好），格拉斯哥结果量表得分为5（范围为1-5，得分越高表示神经系统恢复越好）。其他次要疗效终点是90天的残疾水平，通过改良Rankin量表的所有7个水平的变化来评估;90天时的功能独立性（在改良的兰金量表上得分为0、1或2）；90天时EuroQol 5维5级问卷得分（EQ-5D-5L；范围为-0.39-1，分数越低表示生活质量越差）；30天时获得优异的结果（改良Rankin量表为0或1分）以及在30天时的功能独立性（改良Rankin量表为0、1或2）。

主要安全终点是治疗后48小时内任何原因导致的90天内死亡和症状性颅内出血，根据改良的Heidelberg分型进行评估。其他安全措施包括治疗后48小时内颅内出血的发生率、严重不良事件的发生率和任何不良事件的发生率。如果有神经系统恶化的迹象提示脑出血，进一步影像学检查随访。其他安全措施包括治疗后48小时内任何颅内出血的发生率、严重不良事件的发生率和任何不良事件的发病率。如果有神经系统恶化的迹象表明脑出血，则需要进行进一步的影像学随访。此外当地医生可以根据其临床实践进行随访成像。

统计分析

样本量的计算是基于以前的试验，预期组间差异为8个百分点，患者的年龄百分比为良好的结果(替罗非班组为38%，阿司匹林组为30.0%)。我们计算出，每组需要550名患者，该试验才能有80%的功效来检测预期的治疗效果，双侧α水平为0.05。考虑到约5%的不依从或退出率，我们计划入组1158例患者。

主要终点分析基于改良意向治疗人群，该人群由所有接受随机化且独立于所接受治疗并完成试验的患者组成。我们还进行了主要终点的敏感性分析，包括方案分析;在最坏可能结果、最佳可能结果和多重插补的情况下对缺失的主要终点数据进行插补；以及用于控制中心效应的随机效应模型。

在预先设定的主要终点和其他二分终点的分析中，我们使用修正Poisson 回归模型进行稳健误差估计，估计与治疗效果相关的风险比和95%置信区间，并对预先设定的协变量进行调整。总体结果的次要疗效终点使用广义估计方程进行分析，以拟合逻辑回归模型。通过拟合有序logistic回归模型对改良的Rankin量表的范围得分进行分析。采用胜率法比较改进的Rankin量表评分与EQ-5D-5L评分。评估安全性结果，安全人群定义为接受任何量的替罗非班或阿司匹林的患者。为了控制多重比较，预先指定了次要疗效终点，按照上述顺序使用顺序门控方法进行分析。对于主要终点和所有后续终点，认为P值大于0.05两组间无显著差异。

结果

患者

筛选了中国117个卒中中心在2020年10月20日至2022年6月30日内的1616名患者，排除了439名不符合标准的患者。在排除的患者中，119例NIHSS评分低于5分，113例NIHSS评分在5分及以上但无肢体运动障碍。共纳入1177例患者，其中606例分配到替罗非班组，571例分配到阿司匹林组。没有出现患者与其他治疗策略交叉或未收到指定的试验药物的情况。6例患者在90天内失去随访。获得了1171例患者90天的结果(99.5%的患者接受了随机分组，794例进行了电话或音频评估，377例进行了视频评估)。

图1 患者分组

基线特征

两组患者在基线时的特征相似（表1）。两组患者入组前NIHSS评分中位数为9(四分位数范围为7 ~ 10);替罗非班组从卒中发作或卒中症状进展到随机化的中位时间为10.9小时(四分位数范围，7.2-16.1)，阿司匹林组为11.2小时(四分位数范围，7.4-16.8)。入组的最常见原因是由于时间窗，卒中发生后24小时内不适合再灌注，IVT禁忌症或无大、中血管闭塞不考虑EVT。大约15%的患者发生后循环卒中。关于大中型血管远端闭塞的信息并不一致。阿尔伯塔省卒中项目早期计算机断层扫描评分（ASPECTS；范围为0-10分，评分越高表示梗死或缺血体积越小）的中位数在两组中均为9；因此患者的梗死面积较小。

表1 患者的人口统计学和临床特征

疗效终点

替罗非班组604例患者中有176例(29.1%)和阿司匹林组567例患者中有126例(22.2%)出现了良好临床结局(改良Rankin量表得分为0或1)(调整后的风险比1.26;95%置信区间[CI]，1.04 ~ 1.53;P=0.02)(图2，表2)。对于通过全面结果统计在四个量表上评估的有利结果的第一个次要终点，调整后的共同优势比（替罗非班组与阿司匹林组）为1.38（95%CI，1.07-1.78；P=0.01）。90天时替罗非班组改良Rankin量表中位得分为2（四分位间距，1-3），阿司匹林组为2（四分位间距：2-3）（改良Rankin量表向更好结果方向转变的调整后的共同优势比，1.23；95%置信区间，1.00至1.51；P=0.06）（图2）。由于次要终点门控序列中的该测试不符合预先指定的统计显著性阈值，因此认为该终点和所有后续次要终点的结果在组间没有显著差异。按方案分析得出的结果与主要分析的结果相似。替罗非班组在敏感性分析中的作用与初步分析的方向相同，但不能从这些结果中得出明确的结论。

图2 90天改良Rankin量表90天得分分布(意向治疗人群)。

表2 主要和次要疗效终点(意向治疗人群)

安全终点

替罗非班组604例患者中有23例(3.8%)死亡，阿司匹林组567例患者中有15例(2.6%)死亡(校正风险比为1.62;95% CI, 0.88 ~ 2.95;P = 0.12)（表3）。替罗非班组606例患者中有6例(1.0%)出现症状性颅内出血，阿司匹林组571例患者中有0例(表3);在替罗非班组中，这一比例明显更高。两组发生严重不良事件的患者比例相似，发生任何不良事件的患者比例也相似(表3)。

表3 安全终点

在替罗非班组，606例患者中有235例(38.8%)接受了计算机断层扫描(CT)的随访成像，280例(46.2%)接受了弥散加权成像(DWI)的随访成像，91例(15.0%)未接受随访成像。在阿司匹林组中，571例患者中187例(32.7%)接受了CT随访成像，271例(47.5%)接受了DWI随访成像，113例(19.8%)未接受随访成像。

讨论

在这项涉及急性缺血性卒中患者的试验中，这些患者发病时间较短或有缺血性症状进展，通常不适合常规再灌注治疗或溶栓治疗后病情恶化或无改善，且没有大或中型颅内血管闭塞，与口服阿司匹林相比，静脉注射替罗非班在90天时获得良好结果的可能性更高。次要终点的结果，因为分层统计分析失败，除了综合残疾测量的总体结果的改善外，两组之间没有显着差异。两组的症状性颅内出血发生率均较低，但替罗非班组发生率略高。大多数卒中病因为动脉粥样硬化。

试验设计上的两个主要差异可能导致了目前的研究结果与之前两项小型随机临床试验的结果之间的差异，这两项试验表明替罗非班是安全的，但没有显示出获益。首先这项试验的样本量前两项试验的样本量的5到10倍，因为样本量的关系，前两项试验只能检测到非常大的获益治疗效果。其次先前的一项试验纳入了卒中严重程度较轻的患者人群，这限制了显示治疗差异的机会。此外与之前的试验不同，我们的试验要求患者在进入时至少有一个肢体有中度或重度运动缺陷，这是一个与最终不良结果的相关因素。我们的试验结果与替罗非班在急性缺血性卒中临床患者中的疗效和安全性(ESCAPIST)试验一致，该试验显示在卒中发作后12小时内，静脉注射替罗非班对非心源性栓塞缺血性卒中患者有效和安全性。与ESCAPIST不同的是，我们的试验纳入了症状更严重的患者(基线时NIHSS评分中位数为9，而ESCAPIST试验为5或6)，时间窗更长(24小时VS12小时)，这可能导致我们试验中良好结果发生率比较低。此外我们的试验纳入了更广泛的近期发生缺血或缺血进展的患者群体，这有助于样本量扩大。与我们的试验相反，大血管闭塞性卒中患者使用替罗非班与不使用替罗非班的血管内治疗（RESCUE BT）试验未能显示出与安慰剂在主要或次要结果方面的差异；然而该试验纳入了大血管近端闭塞的患者，而我们的实验排除了这部分患者。

我们的试验有局限性。首先，患者表现的类型各不相同，入组的患者中有不适合再灌注治疗的患者，也有接受溶栓或取栓的患者随后卒中症状进展的患者。然而这些患者有几个共同点。大多数卒中患者病因是动脉粥样硬化性。可能是由深穿支动脉内或口处的微动脉粥样硬化引起的小的深部梗死，这限制了试验结果在心脏栓塞性卒中的人群中的可推广性。所有入组的患者至少有中度严重的缺陷。大多数患者有波动或进展的神经系统体征，但根据ASPECTS测定影像学上仅有小或中度的梗死面积。虽然小梗死体积不是入选标准，但观察到的体积与没有大血管闭塞相一致。因此所有患者都有可能对阻断血小板聚集和促进新形成的血小板聚集体分解的药物治疗产生反应。其次只有一小部分入组患者接受过IVT治疗。第三，在两个试验组中观察到的良好结局的发生率均低于预期。这可能是因为很大一部分患者是从非教学医院入组的，并且在卒中后可能没有接受院外康复，限制了两组患者的功能恢复。第四，在没有神经系统恶化的情况下，24-36小时后不需要复查影像，这限制了确定无症状出血性转化的发生率。

在发病时间较短，没有大中型颅内血管闭塞且不符合再灌注治疗条件或溶栓后症状进展的急性缺血性卒中患者中，与口服阿司匹林相比，静脉注射替罗非班在90天内获得良好结果的可能性更大。次要终点的结果没有支持主要终点分析。两组的症状性颅内出血发生率均较低，但替罗非班组发生率略高。