Cerebellar deep brain stimulation for chronic post-stroke motor rehabilitation: a phase I trial
来自美国的研究学者开展了一项小脑深部电刺激用于慢性卒中后的运动康复的I期临床试验。研究结论发现患者没有出现严重的围手术期或刺激相关不良事件，受试者的上肢功能出现具有临床意义的改善，研究结论发表在2023年的Nat Med杂志上。
PMID:37580534 DOI:10.1038/s41591-023-02507-0
缺血性卒中会严重影响患者及照料家属的生活质量，同时带来沉重的社会和经济负担。通过对卒中危险因素的预防和卒中发作后的急性期干预，卒中的预防和治疗已经取得了重大进展。卒中急性期的新技术应用和创新大大改善了患者的预后，包括建立卒中诊治中心、医学影像技术的进步和医疗设备的进步。然而，对于卒中恢复期的治疗，尽管投入了巨大的努力和资金，但难以取得技术飞跃性的进步。即使应用了最新的治疗理念，仍有高达50%的幸存者会经历慢性功能残疾，经常需要照料者的协助才能完成日常活动。
神经可塑性在既往文献中多次被报道，即在卒中后可出现渐进的自发或治疗相关的运动功能改善。恢复程度因人而异，通常同病变位置和大小，急性和急性期干预的时机，年龄、遗传因素和既往存在的合并症等因素相关。最大程度调动神经可塑性并合理控制神经调控的强度和时机仍然是医学研究的前沿领域，具有广阔的应用前景。目前正在临床前和临床阶段探索各种基于神经调控的治疗手段，旨在调节神经可塑性和改善预后。具体包括使用非侵入性或侵入性的电极靶向调控病变侧皮层。以及作用于周围神经的电刺激，包括最近批准使用迷走神经刺激（VNS）。
本文提出了一种新的侵入性手术技术，用于在缺血性脑损伤和创伤性脑损伤的患者，旨在扩展神经可塑性的程度和时间窗。该方法通过连续刺激小脑齿状核（dentate nucleus）并激活内源性齿状核丘脑皮质通路来调节神经活动和同侧病变皮质兴奋性（图1所示）。这一假设在过去几十年间对猫科动物、啮齿动物、灵长类动物以及人类模型的小脑丘脑皮质通路的侵入性和非侵入性的电生理学研究中得到了验证。小脑-皮质通路已被证实与运动功能和卒中后康复高度相关。既往文献发现在临床前期啮齿动物脑缺血模型中小脑齿状核深部电刺激（DBS）可以促进功能恢复和病灶侧皮质重组。行为改善进一步与同病灶皮质兴奋性、突触生发、受影响肢体运动功能的重塑以及长期功能改善标志物的更大表达有关。
图1：齿状核丘脑皮质通路的图示，图中显示了左侧齿状核（棕色）的深部电刺激导联线。
在这项开放标签、非随机对照的I期临床试验中，研究学者将深部电刺激应用于小脑齿状核，结合康复治疗，以促进12例持续性（1-3 年）、中度至重度上肢损伤患者的同侧病变皮层功能重塑。
图2 这项开放标签，单臂I期临床研究的设计流程图和主要终点指标
受试者筛选
通过病史筛查识别可纳入研究的首发单侧缺血性卒中的受试者，受试者在术前12-36 个月出现累及大脑中动脉（但不累及间脑和基底神经节区域）的脑梗死并出现持续的中度至重度上肢偏瘫但存在足够的上肢运动能力来参与康复治疗，并同时满足纳入和排除标准。共有11541例患者被纳入筛选，其中11459 病史信息不完善，不符合纳入标准或符合排除标准。82例患者中有67人拒绝参加临床试验。最终有15人入组，其中3例候选人随后被归类为不符合筛查标准并在手术前退出研究。其余12例受试者参加了这项开放标签、非随机、单臂临床试验，受试者参与时间为20-24个月，包括每月进行的评估，以记录安全数据和次要结局指标。所有患者预约和数据收集均在克利夫兰医院主院区进行。所有受试者均在病变对侧小脑齿状核中植入单个DBS导联。该队列的平均年龄为57.4±6.5岁（年龄范围48-70岁），中风后平均时间为2.2±0.7年，上肢Fugl-Meyer评分（FM-UE）得分为22.9（±6.2）分。四例受试者为女性，七名受试者患有优势侧瘫痪。参与者的人口统计学和临床特征信息见表1。
主要结局：安全性和可行性
该研究探索了168个受试者月的深部电刺激植入研究信息和72个受试者月的深部电刺激研究信息，在整个试验过程中没有出现设备故障，也没有出现与研究相关的严重不良事件。试验期间共记录了51起不良事件，其中21起被认为与研究有关。表2总结了研究期间不良事件的发生率，而扩展数据表1提供了受试者的不良事件摘要。补充表2提供了按研究阶段划分的所有不良事件的完整列表。值得注意的是，没有出现出血、感染、死亡或主要的围手术期并发症。在程控过程中注意到DN-DBS的短暂不良反应，其目的是确定副作用的刺激阈值。所有与刺激相关的不良反应都通过程控解决。
次要结局：运动障碍和功能恢复
试验期间对运动障碍和功能恢复的评估主要集中在五个关键节点（图3a）：（1）术前与术后（第1个月对比基线）;（2）术后2个月，仅康复治疗期间（无深部电刺激：第3个月对比第1个月）;（3）在实验性DBS治疗+康复阶段（第8-12个月对比第4个月）;（4）在没有DBS的情况下的2个月的康复巩固阶段（“+2”月对比第8-12个月）;（5）长期随访中，实验治疗阶段结束后10个月（第“+10个月”对比第8-12个月）。图3b描述了每个参与者每月访视的FM-UE评分。这些数据进一步总结为图3c中五个阶段中每个阶段的分数变化。在术前及术后，受试者FM-UE的中位数下降了0.5分（无显著性差异），这支持了外科手术治疗的安全性。研究观察到在刺激前仅康复阶段中位数3分（p=0.004）功能评分改善，在康复与DBS联合治疗中出现了额外7分（DBS +康复阶段;p=0.0005）的功能评分改善。在DBS后2个月的康复巩固阶段，包括随着DBS逐渐减停（第一个月每周幅度减少25%）和DBS关机（第二个月）没有观察到FM-UE的进一步改善（FM-UE的中位变化=0;无显著统计学差异）。最后，在长期随访阶段结束时，整个队列的FM-UE得分中位数再次保持不变，支持DBS+康复治疗的疗效的持久性。
为了了解瘫痪评分分值的减少是否与功能改善有关，鉴于两者都是功能康复的重要指标，研究还使用手臂运动能力测试（AMAT）评估了手术和治疗相关的功能变化。每个受试者的评分在扩展数据图1a中以功能评分（FA）子量表的形式呈现。值得注意的是，FM-UE的改善伴随着功能评分的显著改善（0.34分;p=0.0010）。在停止DBS后的康复巩固阶段，FA量表分值也出现了进一步小幅但显著的改善（0.21分，p=0.0161）。
在其余的次要结局指标中都没有观察到与治疗相关的显著影响，包括Nine-Hole Peg测试，Bilateral Box测试和Block测试，简短健康调查（SF-12），EuroQol生活质量评分（EQ-5D），贝克抑郁量表或贝克焦虑量表。
入组时是否存在远端运动功能保留对功能康复的影响
研究进行了入组时远端运动功能是否保留对治疗相关运动功能改善的影响的事后分析。远端运动功能保留被定义为在筛查时存在手腕和两个手指的主动伸展以及主动的拇指外展/伸展，可在1分钟内重复3次，这项指标既往在EXCITE和最近的迷走神经刺激试验中曾成功应用。对于DBS+康复阶段，至少保留了一些远端运动功能的受试者（P;n = 7）的FM-UE中位数评分增加了15分。与没有远端运动保留的受试者FM-UE评分仅增加三分形成鲜明对比（n=5;图3D;p=0.007）。在AMAT评分上观察到类似的反差，其中远端运动功能保存亚组的受试者AMAT（ΔAMAT）-FA评分的变化为0.46，而非远端运动功能保留组的ΔAMAT-FA评分变化为0.21。远端运动功能保留和未保留的亚组的得分变化分别为0.46（p=0.03）和0.36（p=0.06）。
卒中后时间对治疗相关获益的影响
通常存在卒中后运动恢复的最佳时期，在受伤后几个月开始改善趋于平稳，我们试图确定卒中后DBS治疗开始的时间是否会影响运动功能改善的程度。如扩展图2所示，FM-UE评分在整个DBS+康复阶段的变化分数同卒中后DBS治疗起始时间没有相关性。
探索性结局：脑代谢的变化
18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET-CT可用于显示DBS+康复阶段前后病灶侧周围皮层的代谢变化，并同仅康复阶段和DBS逐渐减停时获取的数据进行比较。后两种状态的代谢数据都是在DBS关闭的情况下收集的，去除了任何电刺激相关潜在混杂因素对代谢的影响。如图4所示，DBS前康复阶段和DBS后康复阶段的数据比较显示，调整摄取时间后，病灶周围皮层的糖代谢显著增加（标准化摄取值（SUVR）的平均变化为ΔSUVR=0.026;标准差=0.007; p=0.007），以及六个病灶侧运动相关皮质中的五个脑区（M1，ΔSUVR=0.039，标准差=0.011，p=0.007;S1，ΔSUVR=0.042， 标准差=0.009，p=0.002;pre-SMA，ΔSUVR=0.034，标准差=0.006，p=0.0002;背侧前运动区，ΔSUVR=0.028，标准差=0.007，p=0.004;腹侧前运动区，ΔSUVR=0.030，标准差=0.006，p=0.0006）。代谢变化与根据腹侧运动前皮质区域的摄取时间调整后的AMAT的变化有关（图4c;β1=7.61，标准差=3.04，p=0.04）。没有发现其他病灶侧运动相关脑区与AMAT的变化有统计学意义的关联。在调整摄取时间后，病灶对侧枕部区域均未显示治疗期间代谢的变化或代谢变化与AMAT评分变化相关的改变。同样的在调整摄取时间后，病灶侧运动相关皮质区或病灶对侧枕区均未显示治疗期间代谢变化或代谢变化同FM-UE评分变化之间存在的显著关联。
图3 临床试验概述和试验相关FM-UE量表数据。
表1 受试者人口统计和临床信息
表2 试验期间不良事件发生率
图4：与DN-DBS联合康复治疗相关的脑代谢变化以及与治疗相关的手臂功能变化的相关性。
研究没有报告严重的围手术期或刺激相关的不良事件，受试者在上肢Fugl-Meyer评分中表现出中位数7分的改善。不管患者距离卒中发病时间多久，所有入组时远端运动功能部分保留的受试者临床改善程度更明显，上肢Fugl-Meyer评分的中位改善为15分。这些有效的功能改善与同侧皮质的代谢增加直接相关。研究结果支持对小脑齿状核深部脑电刺激的安全性和可行性，并支持其作为调节患者后遗症阶段神经可塑性以实现功能康复的有前景的工具。
这项针对12例慢性、中度至重度卒中后运动障碍患者的 I 期试验数据支持慢性电刺激小脑丘脑皮质通路对运动功能改善的安全性和有效性。此外，它还提供了DN-DBS结合康复训练对偏瘫患者的显著和临床意义的远端运动功能重建。该队列纳入了患有慢性上肢偏瘫的患者，在大脑中动脉梗死后1至3年入组，并接受了对侧小脑齿状核区域的单侧 DBS，没有报告严重的围手术期并发症（例如感染、出血或死亡）。尽管是一项开放标签的研究，但DN-DBS相关的FM-UE和AMAT评分改善达到或超过了既定的最低改善阈值。最后，事后分析显示，在入组时保留一定程度远端运动功能的参与者比没有保留远端运动功能的参与者表现出明显更大的改善幅度。
在工业化国家，卒中仍然是偏瘫的主要原因，后遗症阶段的护理费用超过急性期护理费用。尽管进行了相应的康复训练，但大多数幸存者仍遗留严重的肢体瘫痪。因此人们对开发基于神经调控的辅助治疗越来越感兴趣，以协同康复训练并改善长期预后。虽然无创神经调控仍在继续研究，但最近的探索已经开始扩展到侵入性手术方案，包括皮质电刺激和迷走神经电刺激。与目前的非侵入性手段相比，这些深部电刺激的手段可以提供更连续的、居家的或需求导向的调节效果。该领域最早的努力之一试图通过对病灶周围皮层的电刺激来改善慢性中风后上肢功能。尽管在啮齿动物和非人类灵长类动物的早期临床试验数据显示有效，但III期试验的数据未能达到其预期的主要终点。这种转化失败的原因尚不清楚，但可能部分归因于参与者皮质脊髓通路的完整性或皮质表面刺激完全穿透脑回的能力有限。最近的一项随机对照试验表明，与手术对照相比，迷走神经电刺激与预后改善有关，尽管疗效有限。
研究观察到显著运动功能改善和运动功能评分的分值增加。值得注意的是，这些改善是：（1）入组时患者整体功能评分较差，平均FM-UE评分为22.9分，并被认为是预后不良的患者，以及（2）参与者接受了3个月的康复训练，旨在最大限度地减少康复训练对偏瘫和运动功能改善的获益带来的偏倚。偏瘫的严重程度似乎在实现的个体获益中起到一定作用，远端运动功能保留的受试者在DBS +康复阶段表现出强劲的中位分数15分的改善。最后，研究没有观察到发病后时长与DBS +康复相关的运动改善之间的相关性。卒中后3年入组的受试者仍然表现出大幅度的功能改善，这与卒中后时间可能限制治疗相关益处的预期相反。这些发现很重要，因为研究结论支持DN-DBS延长了卒中幸存者功能改善的时间窗。总体而言，这些观察结果为进一步研究提供了基础。
鉴于先前的动物模型表明，皮质兴奋性增强和病灶侧的神经再支配是DN-DBS介导的功能改善的原理。研究使用了PET-CT作为一种探索性的反应小脑皮质通路与治疗相关的代谢变化。比较了DBS前康复阶段与DBS后康复阶段的数据时，研究观察到病灶周围代谢的显著变化，以及大多数运动相关皮质下结构的代谢改变。值得注意的是，研究发现腹侧运动前皮层中DBS前康复阶段与DBS后康复阶段PET相比，代谢改变与AMAT的评分增加相关。与衡量运动幅度较大的FM-UE量表不同，AMAT显示的是远端运动功能和肢体协调的量表，因此在生理上更依赖于运动皮质对远端控制和手指运动的协调。与DBS后康复阶段相比，其他病灶侧运动相关脑区在DBS前康复阶段的PET数据中显示出代谢增加的脑区同运动功能评分未显示出显著统计学差异。功能评分变化与其他运动相关脑区的代谢变化之间缺乏显著关联可能是由于研究样本量偏小，卒中位置或小脑齿状核丘脑皮质通路受损部位存在差异的原因。总体而言，这些发现与既往临床前数据一致，并证实了DN-DBS对卒中后晚期同侧病变皮质功能重塑的有效性。
总之，这项I期临床研究提供了DN-DBS在慢性卒中后偏瘫患者中的安全性和有效性的第一个证据，在整个DBS+康复阶段观察到令人鼓舞的康复效果和相关神经生理学获益。这种新兴的干预措施已经显示出转化潜力，可以调节神经可塑性的程度，以改善运动功能，并将其时间窗口延长到残疾的后遗症阶段。
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