低NIHSS评分大血管闭塞前循环卒中的药物治疗与血管内治疗

基于高质量数据，目前的美国心脏协会/美国卒中协会和欧洲卒中组织指南强烈建议对症状发作6小时内大血管闭塞（LVO），美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6，Alberta早期CT评分≤6的急性缺血性卒中（AIS）患者进行血管内治疗（EVT）（IA）。现实数据显示在急诊科就诊的NIHSS评分<6分的AIS患者中，每25名患者中就有1名患有潜在的LVO。尽管最初症状轻微，但如果没有进行早期再通治疗，高达20%的患者病情可能会恶化。即使在短暂性脑缺血发作患者中也有多达1/10的患者为LVO，提示未来会发生神经功能恶化。因此在大血管闭塞的情况下使用“轻型”描述低NIHSS评分的患者可能会产生误导。在主要接受最佳药物治疗(BMT)的症状轻微LVO AIS患者中，近1/ 4的患者在3个月时无法实现功能独立。在接受静脉溶栓(IVT)治疗的患者中，只有少数患者能够实现再通，这提示单纯静脉溶栓可能还不够。我们之前进行了一项多中心回顾性研究，随后对NIHSS评分<6并接受EVT与BMT治疗前循环LVO的患者进行了系统回顾和荟萃分析。在对251例患者的汇总分析中，我们发现治疗组与安全性或有效性结果之间没有独立的关联，EVT组出现症状性颅内出血(sICH)风险增加的趋势不显著(4.4%VS0.9%)。一个单中心系列独立报告了类似的sICH发生率，促使一篇社论建议对EVT过度治疗这一特定LVO亚组要谨慎。临床登记也质疑EVT在未选择的伴有轻微症状的LVO AIS患者中的安全性。我们之前的荟萃分析因未报告最初接受保守治疗但由于早期神经系统恶化而不得不接受EVT的患者比例而受到批评。由于补救性EVT可能在NIHSS评分<6的LVO患者中进行，因此治疗交叉需要进行意向治疗（ITT）设计的研究，以充分阐明BMT组的预后。不幸的是我们当时缺乏关于早期神经系统损伤和EVT补救率的数据。

鉴于这种临床平衡和缺乏随机数据，我们进行了一项最新的系统综述和荟萃分析，以评估EVT在NIHSS评分<6的前循环LVO患者中与BMT相比的安全性和有效性。

方法

 数据可用性声明

本研究期间产生或分析的所有数据均包含在本文及其补充材料中。

标准方案批准，注册和患者同意

本系统评价和荟萃分析的预先指定方案已在国际前瞻性正在进行的系统评价登记册PROSPERO (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/;唯一标识符:CRD42022334417)。荟萃分析是根据更新的系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目进行报告的，数据是根据观察研究流行病学的荟萃分析建议提供的。根据研究设计（系统综述和荟萃分析），本研究不需要伦理委员会的批准或患者的书面知情同意书。

数据源、搜索和研究选择

根据PICO格式进行系统的文献检索，以确定可用的研究（随机对照试验或观察性队列研究），评估因前循环LVO（由大脑中动脉、大脑前动脉、颈内动脉终末或串联闭塞引起），入院NIHSS评分<6（P：人群）的成年AIS患者，其用EVT（机械取栓术或血栓抽吸）与BMT（I：干预）一起治疗，而不是单独使用BMT（C：对照）。通过改良Rankin 量表（[mRS]；O：结果）评分评估，需要报告3个月时的功能结果，才能考虑纳入研究。我们搜索MEDLINE和Scopus，使用的搜索关键词包括以下术语:“卒中”、“低NIHSS”和“血管内治疗”。

质量控制、偏差评估和数据提取

符合条件的研究采用随机对照试验中的Cochrane偏倚风险工具和观察性研究中的非随机干预研究中的偏倚风险进行质量控制和偏倚评估。

结局

主要感兴趣的结局是在EVT联合BMT治疗的患者与单独BMT治疗患者的3个月时良好的功能，由mRS评分0-1来定义。次要结局包括以下内容:(1)3个月时功能良好，mRS评分为0—2;(2) 3个月时所有mRS评分降低1分，残疾程度降低(变化分析);(3) sICH；和（4）3个月时的全因死亡率。所有相关结果在亚组分析中进行评估，根据不同的治疗设计(ITT与符合发难 [PP])对补救性EVT进行分层。更具体地说，当认为补救性EVT是对照组(BMT)的一部分时，这些研究就归类为具有ITT设计。相反当补救性EVT是介入组(EVT和BMT)的一部分时认为研究被是PP设计。此外在包括使用倾向评分匹配(PSM)控制潜在混杂因素的研究之后，还计划对所有预先指定的结果进行敏感灵敏度分析。

 结果

文献检索和纳入研究

系统的数据库检索分别从MEDLINE和SCOPUS数据库中获得1691条和1615条记录(图1)。在排除重复和初步筛选后，我们检索到认为可能符合纳入条件49条记录的全文。在阅读全文后进一步排除38篇。我们联系了5项研究的通讯作者，要求他们提供未发表的NIHSS评分<6的前循环LVO患者数据，我们从荟萃分析中包括的1项研究的作者那里收到了额外信息。最后我们确定了11项符合条件的研究纳入系统评价和荟萃分析(表1)，所有这些研究都是观察性队列研究，共包括2019例EVT+BMT治疗的患者(平均年龄67.1岁;男性55%;平均NIHSS评分3.7;51% IVT预处理)VS 3171例BMT患者(平均年龄67.9岁;男性56%;平均NIHSS评分为3.2;IVT预处理81%)。两组在年龄和性别方面无显著差异。然而NIHSS评分在介入组较高(平均差异为0.46 [95% CI, 0.01-0.91];8研究;I2=89%， p为Cochran Q<0.01)和介入组IVT预处理较少(优势比0.21 [95% CI, 0.09-0.74];11研究;I2=88%， p为Cochran Q<0.01)。重要的是在4项研究中，对照组中20%的患者接受了补救性EVT;因此认为这些研究被是ITT设计(图S13)。相反有7项研究在介入组增加了补救性EVT病例，认为这些研究被是PP设计。在这7项研究中只有2项提供了需要补救性EVT的患者的数据，导致介入组中接受补救性EVT的患者的总比例为2%。

图1 选择符合条件研究的流程图

表1 纳入系统综述的研究的主要特征（n=11）

纳入研究的质量控制

纳入的观察性研究中的偏倚风险通过非随机干预研究中的偏倚风险工具进行评估。所有研究均存在严重的偏倚风险。

定量分析

表2概述了所有主要和次要结果的分析。

表2 按研究设计分层的主要和次要结果分析概述

关于主要结局，与BMT相比EVT在3个月时与良好的功能结局无关(风险比[RR]， 1.10 [95% CI, 0.93-1.31];10的研究;I2 = 92%;P为Cochran, Q<0.01;图2)。ITT研究和PP研究在3个月时达到mRS评分0 - 1的可能性相似，亚组差异无统计学意义(P=0.96)。在敏感性分析中，使用PSM分析后得出的数据，证实了相同的总体效果。尽管ITT和PP研究之间存在显著的亚组差异(亚组差异p =0.03)，但本分析仅包括一项支持EVT使用的ITT研究。

图2 按研究设计分层，森林图显示血管内治疗(EVT)治疗的患者与最佳药物治疗(BMT)治疗的患者在3个月时达到改良Rankin量表(mRS)评分0比1的风险比。

至于次要结局，与BMT相比EVT在3个月时与良好的功能结局(mRS评分0-2)无关(RR, 1.01 [95% CI, 0.89-1.16];11研究;I2 = 93%;p为Cochran Q<0.01)。ITT研究和PP研究之间没有明显的亚组差异。这些结果在使用PSM方法的敏感性分析中得到证实。

EVT降低残疾的未经调整的共同优势比为0.92（[95%CI，0.60-1.41]；4项研究；I2=72%；Cochran的p Q=0.01），不同研究之间存在显著的亚组差异(ITT: RR, 2.08 [95% CI, 1.16-3.75];3研究;I2 = 0%;Cochran的p值Q=0.63;P为亚组差异<0.01)。

关于安全性结果，sICH在接受EVT加BMT治疗的患者中比单独接受BMT的患者更常见（RR，3.53[95%CI，2.35-5.31]；8项研究；I2=5%；p=0.39；图3），不同研究之间没有亚组差异（ITT与PP；亚组差异p=0.76）。在敏感性分析中纳入PSM数据后证实了类似的结果（RR，4.87[95%CI，2.20–10.79]；4项研究；I2=0%；Cochran的P=0.47）。与BMT相比EVT在3个月时与全因死亡率无关（RR，1.34[95%CI，0.83-2.18]；9项研究；I2=50%；Cochran的P Q=0.04），没有任何显著的亚组差异（P=0.98）。敏感性分析也证实了这一结果，包括匹配参与者和消除异质性（RR，1.56[95%CI，0.93-2.62]；4项研究；I2=0%；Cochran的p Q=0.40）。

图3按研究设计分层，森林图显示经血管内治疗(EVT)与最佳药物治疗(BMT)治疗的患者发生症状性颅内出血的风险比。

对分析的每个结果使用漏斗图评估发表偏倚。尽管通过检查各自的漏斗图，注意到mRS评分为0至1和mRS得分为0至2的结果存在一定的不对称性，但使用Egger检验在任何感兴趣的结果中都没有证实研究效果较小（即发表偏倚）的证据。

两组基线时NIHSS差异有统计学意义。然而因为该变量的数据在<10项研究中可用，无法进行元回归分析。此外IVT预处理在两组之间也有显著差异，因为这些结果纳入了≥10项研究的分析，所以对3个月mRS评分0至1分和mRS评分0至2分的结果进行荟萃回归分析。然而IVT预处理与3个月时达到的mRS评分为0至1（综合P=0.1737）或mRS评分0至2（综合P=0.2571）之间没有显著的相互作用。

为了进一步研究不同治疗方式对mRS评分(0 - 1)的潜在影响，我们进行了额外的亚组分析，将治疗组分为4种方式:单独EVT、EVT加IVT、IVT作为BMT的一部分、不含IVT的BMT。不同治疗组之间存在显著的亚组差异(亚组差异p =0.03)，这导致不进行IVT治疗的BMT患者3个月时mRS评分为0至1的比例较其他治疗方式低(56% [95% CI, 50%-62%])。相反单独接受EVT治疗的患者（65%[95%CI，56%-74%]）、EVT加IVT（78%[95%CI,63%-89%]）和单独接受IVT（65%~95%CI，58%-71%]）在3个月时达到mRS评分0至1的比例相似。

讨论

我们的荟萃分析的主要结果表明，对于低NIHSS评分的前循环LVO- AIS患者，EVT加BMT的疗效似乎与单独BMT相当，但发生sICH的风险增加。我们研究的优势是纳入了最近发表的10篇没有包括在我们之前荟萃分析中的国家和国际注册中心的文章。我们的亚组和敏感性分析进一步强调，与BMT相比，EVT并没有改善独立于研究设计且使用PSM控制混杂因素后NIHSS评分<6的前循环LVO患者的功能结局。此外我们报告了所有研究的BMT/EVT比率，并建议将其作为将症状轻微的LVO卒中患者彻底纳入急诊科的标志。在大多数研究中BMT/EVT患者的比率约为1，而在韩国的国家登记中，这一比率超过6。NIHSS在介入组中更高(平均差异为0.46 [95% CI, 0.01-0.91])。我们还发现与BMT相比，介入组很少进行IVT(优势比0.21 [95% CI, 0.09-0.45])。

我们没有比较EVT及BMT与闭塞部位相关的安全性和有效性。首先，我们注意到纳入的研究在不同闭塞部位的相对频率、符合治疗条件的闭塞部位、区分颅外和颅内颈内动脉闭塞以及串联闭塞的定义等方面存在显著差异（表1）。其次，最近发表的一项专门的荟萃分析将M2与更近端闭塞进行了比较，结果表明EVT与M2闭塞的风险有关。在MINOR-STROKE合作中，更多的远端闭塞部位与早期神经系统恶化的风险降低独立相关。目前，ENDOLOW试验（[低NIHSS评分缺血性卒中的血管内治疗]；https://www.clinicaltrials.gov；NCT04167527）和MOSTE试验（[轻型卒中治疗评估]；https://www.clinicaltrials.gov；NCT03796468）均排除M2闭塞的患者，除非两个M2分支均闭塞或者闭塞的M2分支供应了大部分的中动脉区域（即闭塞是M1样的）。

本研究的主要局限性在于这是一项基于研究的荟萃分析，缺乏个体患者数据。此外只有观察性研究涉及治疗组之间的不平衡：荟萃分析中两组之间的年龄和性别相似，而两个治疗组的IVT率和基线NIHSS不同。因此荟萃回归分析显示，IVT并没有改变EVT(与BMT相比)对优异或良好功能结局的影响。不幸的是因为可获得的数据少于10项，基线NIHSS对EVT与功能结局相关性的相互作用无法通过荟萃分析回归进行评估。然而我们的研究结果在敏感性分析中得到了重复，包括使用PSM方法的研究，该方法控制了IVT预处理和治疗组的基线NIHSS。此外在纳入的研究中没有关于口服抗凝预处理的数据，这一方法学上的缺陷可能混淆了报告的关联。当前荟萃分析的另一个局限性与我们在纳入的研究中发现的重大偏倚风险有关，这可能与本分析无法解释的未测量的选择偏倚有关，这突出了对精心设计的随机对照试验的需求。关于发表偏倚，虽然通过漏斗图检验揭示了一定的不对称性，但使用Egger检验没有发现小的研究效应。此外在大多数结果中存在显著的异质性(mRS评分为0-1,mRS评分为0-2，降低了残疾和死亡率)。为了减轻异质性，我们通过使用PSM研究进行了敏感性分析。该分析证实了所有感兴趣的安全性和有效性结果的主要分析结果。最后由于缺乏个体患者资料，无法进行按闭塞部位分层的针对性分析。

结论

这项观察数据的荟萃分析不支持EVT用于未经选择症状轻微的前循环LVO患者。EVT疗效似乎与BMT相当，但 sICH发生率增加。需要随机对照试验来提供EVT和BMT在这一特定AIS亚组中的疗效比较的可靠数据。