Stroke：再通后的无复流现象（一）

摘要：在全世界范围内，急性缺血性脑卒中仍是致残的主要原因。对于大血管闭塞的患者，静脉溶栓后桥接机械血栓切除术仍然是标准的治疗方法。大血管的血运重建大部分都能成功。然而，尽管闭塞血管重新再通，许多患者仍未能恢复到独立状态。尽管大血管再通，但功能衰竭通常被称为无复流现象（no-reflow phenomenon）。在动物模型中对再灌注进行过广泛的研究，许多机制也可以解释这种无复流现象。此外，这种微血管功能障碍的统一测量方法以及无复流相关的预后标志物是缺乏的。在这篇综述中，我们着重讨论了关于无复流的机制，当前多模式测量方法，并评估其分子标记物。

在美国，卒中是死亡和残疾的主要原因。静脉溶栓后桥接血管内血栓切除术是大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）性急性缺血性卒中的标准治疗方案。接受机械血栓切除术（mechanical thrombectomy，MT）的LVO患者中，超过70%可以达到成功血管重建。然而，在这些接受MT治疗LVO的患者中，超过一半的患者没有完全恢复功能独立性。这种自相矛盾的现象有很多名称，包括再通失败、再灌注失败和无复流现象。尽管大血管再通，但无复流被认为是微血管功能障碍所致。越来越多的文献表明，尽管清除了血凝块，但大脑血管床仍然功能不全，妨碍了神经元的正常血流。尽管首次报道无复流已经30多年了，但准确检测无复流仍然是一个重大的临床挑战，因为目前还没有可靠的检测方法。在这篇综述中，我们重点讨论了急性缺血性卒中无复流的机制、检测方法和分子标志物，以及如何利用这些标志物扭转这一临床现象。

机制

流入和流出大脑的血流可以提供充分的氧气和营养，同时清除废物。为了实现这一点，脑血管系统的解剖和功能分区（动脉、毛细血管和静脉）都必须协调一致地工作。大脑皮层接受软脑膜动脉的血供，软脑膜动脉分成小动脉，然后进一步分成毛细血管床。同时，通过皮质小静脉、静脉和静脉窦清除废物。特殊血管细胞类型进一步调节血流量，它们是大血管的平滑肌细胞和内皮细胞（endothelial cells，ECs），以及毛细血管的ECs和周细胞。卒中发生后，这些血管细胞失去功能。同时，在血管内，红细胞（RBCs）作为缺血性栓子或局部血栓形成的组成部分，会阻断血流。此外，LVO后，免疫细胞，如中性粒细胞，粘附在远端血管壁上，尽管再通，但仍会进一步阻碍血流。因此，为了对缺血脑充分再灌注，必须恢复这种不同细胞类型的正常功能。

尽管心肌梗死的研究更多见，但卒中也存在无复流现象。Majno等人发现，在兔子模型中，长时间脑缺血后，尽管血流梗阻得到解除，但正常血流并未恢复。他们发现微血管发生了明显改变，阻碍了正常灌注。在卒中无复流期间，尽管LVO得到解除，但组织损伤仍然存在，这表明尽管大血管通畅，但仍存在微血管障碍。另外，脑血流（cerebral blood flow，CBF）中的各种成分都有可能引起微血管衰竭（图1）。

图. 无复流的机制：

栓子的碎片或血小板原位激活形成局部血栓可以堵塞微血管，是无复流现象的最具特征的机制之一。例如，在大鼠模型中，MCA闭塞30分钟内就可以检测到下游微血栓。此外，LVO取栓可能会使血凝块移位，顺着血流堵塞远端血管。血凝块的成分和卒中病因有关，较软的血凝块（通常富含红细胞）更容易移位，而富含血小板和纤维蛋白的血栓往往更硬。富含红细胞的血凝块通常与大动脉动脉粥样硬化有关，而富含血小板和纤维蛋白的血凝块往往与心源性栓塞有关。即使血栓没有移位，在狭窄的情况下，机械取栓也会损伤动脉壁和斑块形成，尽管解除了LVO，但这会促成微-血凝块。

LVO后会引起血凝块下游血管系统的结构变化。在动物模型中，MCA闭塞后30分钟内，远端小动脉的血流量从基线CBF的0.03%减少到13.7%（译者注：这不是减少，是增加？）。在缺血性卒中的情况下，通过抑制eNOS（endothelial NO synthase）、恶化CBF和增加梗死面积，CBF快速下降后立即引起有害的血管重塑。通过内皮细胞和平滑肌细胞之间的低阻间隙连接（gap junctions）进行沟通对于保持适当的张力至关重要。在卒中期间，这些间隙连接被破坏，沟通消失，导致血管张力失调。内皮细胞损伤还抑制血管活性物质的释放，这也会促进周细胞收缩。周细胞对缺血特别敏感，长期缺氧会导致不可逆的收缩，细胞最终死亡。此外，周细胞受到内皮细胞的高度调节，内皮细胞影响周细胞的募集、增殖和基底膜的沉积。需要进行后续研究，以了解它们在缺血性疾病中的关系。星形胶质细胞在调节CBF以便维持内环境稳定方面也很重要。在卒中的情况下，前列腺素E2（PGE2）的释放减少，前列腺素E2是一种强效的血管舒张剂。此外，损伤去极化，即在卒中情况下神经元和神经胶质细胞缓慢传播去极化（propagating depolarizations），星形胶质细胞释放20羟基二十碳四烯酸增加，这是一种血管收缩剂，增强平滑肌细胞的收缩。最后，几项研究表明，在卒中的情况下，小胶质细胞会转变成为反应型。早期血脑屏障破坏和释放纤维蛋白原激活了局部小胶质细胞，并将其吸引到损伤部位。再灌注24小时后，小胶质细胞包裹梗死周围区域的血管，吞噬内皮细胞并释放蛋白酶，进一步破坏血脑屏障破坏。星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元、内皮细胞和周细胞都是神经血管单元的组成部分，它们之间存在许多调节网络，这些网络的任何破坏都会对本已复杂的相互作用产生破坏性影响。

中性粒细胞和其他白细胞也可能在无复流现象中发挥独特作用。在健康的大脑中，中性粒细胞流经毛细血管时不会阻断血液流动。然而，在卒中的情况下，中性粒细胞可能会滞留在毛细血管网内，妨碍血液流动，并加重组织损伤。El Amki等人最近证明，淤滞的CBF是由于毛细血管内滞留的中性粒细胞引起的。抗中性粒细胞治疗可以恢复微血管灌注。许多研究小组着重探讨了中性粒细胞和白细胞计数在卒中中的重要性。Chen等人和Malhotra等人发现，中性粒细胞和白细胞计数升高会恶化卒中患者的临床预后。更早之前，Mori等人使用多形核抗体异凝集素B4改善了非人灵长类动物的微血管再灌注。目前尚不清楚为什么在中风的情况下中性粒细胞和白细胞容易滞留。然而，El-Amki等人推测，血流缓慢、内皮细胞和周细胞的反应性变化以及血细胞的粘附可能发挥着不同的作用。

（待续...）

文献出处：

Stroke

. 2023 Sep;54(9):2472-2480. doi: 10.1161/STROKEAHA.123.044240. Epub 2023 Aug 3.

No-Reflow Post-Recanalization in Acute Ischemic Stroke: Mechanisms, Measurements, and Molecular Markers