调节脑血流的其他机制
我们将在下文讨论的因素会共同影响区域或全脑的 CBF，使 CBF 与氧需求和二氧化碳排出相匹配，或与包括血气影响或神经机制在内的其他机制相匹配。许多教科书和综述都指出，自动调节是通过 '肌源性、代谢性和神经源性 '机制发挥作用的，这意味着所有这些机制都参与其中。因此，如果我们将新陈代谢和神经源机制列为 '附加因素'，可能会让人感到困惑。就自调节而言，在 CBF 对血压变化的适应性定义中，仍不确定所有这些机制是以协调的方式发挥作用，还是代表冗余或故障安全机制。例如，如果血压下降，而影响自动调节的主要机制（肌源反应）无法维持 CBF，那么大脑的新陈代谢可能会受到影响。这种变化可能会促使代谢机制促进血管扩张并恢复 CBF。同样，在血压大幅升高时，肌源性张力的增加和交感神经的激活会促进保护性的血管收缩反应，从而减轻 CBF 的升高和血流动力学后果，包括 BBB 的破坏和水肿。由于各种机制相互结合、协同作用并显示出冗余性，因此很难辨别哪种机制可被视为自动调节的主要机制，或者只是一种因功能效应重叠而提供冗余或协同作用的独立机制。例如，自主神经系统在自动调节中的作用可以通过抑制或激活（如药物、神经支配或遗传方法）来研究，然后再研究在这种对比条件下 CBF 对血压变化的反应。然而，此类实验可能存在很多干扰因素。例如，交感神经阻断会导致低血压并影响呼吸控制，从而引起 PaCO2 的变化。在旨在抑制内皮功能的实验中也可能观察到类似的 '副作用'。这意味着，尽管一些实验表明，体外肌源性反应与内皮细胞或自主神经系统无关，但在体内却很难进行实验设计，以明确排除内皮细胞或神经的作用。因此，我们选择讨论这些可能独立于自动调节（甚至在某些条件下导致混淆或 '生理噪音'）运行的 CBF 因素或决定因素。
大脑新陈代谢与 NVC
CBF 的调节与大脑新陈代谢密切相关。一个多世纪以来，人们已经认识到这两个变量之间的密切联系，尽管人们还不完全清楚这种耦联的确切机制。新陈代谢一词表明组织分子氧的减少和二氧化碳的增加（由新陈代谢活动引起）在这一耦联中的作用。氧、二氧化碳以及相关的 pH 值变化对 CBF 的影响将在 3.2 节中讨论。除氧和二氧化碳外，新陈代谢的变化还可能通过在局部产生其他血管活性物质（包括腺苷或钾离子）来影响 CBF。
代谢 '耦联 '途径被描述为一个 '反馈系统'，其中氧、二氧化碳、pH 值和其他血管活性物质（即腺苷、一氧化氮（NO）、前列腺素和钾离子）的变化驱动局部血管扩张并增加 CBF。至少在某些脑区，这些因素本身不太可能解释局部 CBF 因神经活动增加而增加的原因。此外，神经元激活后 CBF 的增加也发生在葡萄糖和氧气充足的条件下。代谢过程本身可能过于缓慢，无法解释神经活动变化后 CBF 的快速增加。因此，也有人提出了 '前馈 '理论，即神经元、神经胶质细胞（负责消耗氧和营养需求）和微血管（负责供应血液、营养和氧气）之间的耦联主要发生在通常所说的神经血管单元内。兴奋性和抑制性神经元在星形胶质细胞和 GABA 能中间神经元上形成突触。在神经激活和 NVC 的作用下，血管信号的传播依赖于内皮，从而导致上游动脉和动脉的远端血管扩张，包括髓腔循环内的血管扩张。例如，通过视觉刺激激活枕叶皮层会导致大脑后动脉血流迅速增加，从而为枕叶供血。这种耦联可通过各种技术进行观察，并可详细了解区域需求与血液和氧供密切配合的能力。最近的研究表明，血管对神经激活的反应在时间和精确性质上可能存在区域差异，但应注意的是，实验条件（如麻醉）对这些结果的影响仍不确定。
目前认为，CBF 与大脑活动的耦联来自 '反馈系统 '和 '前馈 '机制的结合。我们对影响 CBF 的所有因素进行了概述，其中包括在 CBF 对代谢或神经活动（NVC）变化的反应中发挥作用的因素：动脉血气、pH 值、内皮、血管肌肉和（自主）神经支配。
研究界定 NVC 的确切机制是一个活跃的领域，该领域的研究仍在不断深入，研究结果表明神经元、内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞以及最近发现的毛细血管前括约肌都在其中发挥着作用。我们将参考两篇涉及这些主题的优秀综述
总之，大脑新陈代谢和 NVC 可调节局部 CBF，对神经激活做出反应。大脑活动的持续和快速变化解释了这一系统的相关性，包括血压完全稳定和自动调节在调节 CBF 方面没有积极作用的假设条件。因此，尽管存在一些明显的冗余，我们仍将 CBF 和 NVC 的代谢控制视为独立于自动调节的自身机制。
动脉血气和 pH 值的调节
二氧化碳分压
脑灌注对 PaCO2 或组织中 CO2 水平的变化高度敏感。PaCO2 升高（高碳酸血症）会导致血管扩张、脑血管阻力降低和 CBF 增加，而 PaCO2 降低（低碳酸血症）则会增加脑血管阻力并降低 CBF。正如最近总结的那样，采用 TCD 评估大脑中动脉和后动脉或颈内动脉和椎动脉（颅外导管动脉）双工超声的研究都表明，PaO2 每升高 1 mmHg，CBF 增加 3-6%；PaCO2 每降低 1 mmHg，CBF 减少 1-3%。方法设计、CBF 评估、反应分析、PaCO2 操作幅度、PaO2 校正等方面的差异，尤其是血压的差异（因为 PaCO2 的变化会影响血压），可能是导致不同研究结果不同的原因。尽管如此，主要的观察结果始终是 CBF 对 PaCO2 的变化表现出高度敏感性。脑循环的这种行为明显有别于大多数系统循环。对人类的这一基本观察结果与许多使用临床前模型和多种物种进行的研究结果是一致的，这里只介绍一小部分。
在整个脑血管树中，从大动脉、皮质动脉和动脉血管到实质动脉血管，都可以检测到对 PaCO2 变化的敏感性。根据相对于原始基线直径的变化，较小的动脉血管对高碳酸血症的反应最大。这可能部分与血管肌肉含量相对较大以及基线条件下静息张力较高有关。在一项使用 SPECT 的研究中，低碳酸血症和高碳酸血症后 CBF 的相对减少和增加在不同脑区（包括灰质和白质）没有显示出相关的区域性差异。但要注意的是，基线 CBF 的区域性差异（如白质的 CBF 远低于灰质）会导致对低碳酸血症和高碳酸血症的绝对 CBF 反应的区域性差异。最近，人们开发了磁共振成像技术来测量 CBF 对 PaCO2 变化的整体和区域反应。
众所周知，酸中毒是二氧化碳增加的许多生物效应的原因。Kontos 等人的经典研究表明，是细胞外 pH 值的降低，而不是 CO2 本身的增加，导致了局部 PCO2 变化引起的血管扩张。这表明，PaCO2 升高激活的血管反应与二氧化碳通过 BBB 的扩散有关，随后导致细胞外空间和脑脊液中 pH 值的降低。最终，pH 值的降低是导致血管肌肉血管扩张的主要刺激因素。虽然对高碳酸血症反应的中间途径（包括 NO 和前列腺素）已研究多年，但检测细胞外 pH 值变化的分子传感器却较难确定。最近的研究表明，细胞外酸中毒激活了一个原长阳离子通道[酸感应离子通道-1A（ASIC1A）]，特别是在神经元中，在二氧化碳诱导的脑血管扩张中起着关键作用。当高碳酸血症水平非常高时，可能会采用其他机制，并导致 CBF 的增加。
氧分压
脑血管对 PaO2（或组织 PO2）的变化非常敏感。当 PaO2 降至 50 mmHg 以下时（相当于动脉血氧饱和度为 80%），会导致脑血管扩张。这种反应还取决于当时的 PaCO2。同时存在高碳酸血症（即另一种血管扩张剂）会增加对缺氧的敏感性，加强血管扩张反应，而存在低碳酸血症（即一种血管收缩剂）则会减弱 CBF 对缺氧的反应。脑血管反应对 PaCO2 和 PaO2 变化的这种相互依存关系的实际后果是，检查缺氧对人体的影响会导致通气反应（即过度通气），从而导致低碳酸血症和血管收缩。此外，对 PaO2 的敏感性可能存在局部差异。因此，有关脑血管对缺氧反应性的研究结果差异很大。虽然缺氧的总体影响是显而易见的，但这些变化以及对 PaCO2 变化的依赖性凸显了在实验条件下同时评估 PaCO2 和 PaO2 水平对正确解释结果的重要性。
对于脑灌注的PaO2影响的讨论不应忽视动脉血氧含量（CaO2）的作用。尽管CaO2降低，但是在低氧情况下脑血流（CBF）的变化幅度使得氧输送（CBF和CaO2的乘积）保持在正常水平或接近正常水平，并且与CaO2相关，而不是PaO2本身。一些导致CaO2降低（即使在保持PaO2的情况下），如一氧化碳暴露、急性或慢性贫血或稀释血液的操作，会导致CBF增加，以保持CaO2输送在正常水平或接近正常水平。
缺氧时 CBF 的增加有几个过程。第一个过程与神经元、神经胶质细胞或血管细胞内局部 PO2 的降低有关。其次，局部缺氧（PO2 或氧输送）可能会促进无氧代谢，导致细胞外酸中毒，这是另一种血管扩张刺激。第三，可能存在直接的血管机制，即局部缺氧导致血管扩张物质的产生和释放。在这方面，腺苷是一种常用的、经常被研究的血管扩张剂，部分原因是有多项研究报告称腺苷会随着低氧血症的发生而增加。事实上，有几项研究观察到，当腺苷增强时，CBF 对缺氧的反应增加，而当腺苷被拮抗时（如通过茶碱、咖啡因或更特异的拮抗剂），CBF 对缺氧的反应减弱，尽管并非所有研究都显示出相似的结果。这些部分相互矛盾的数据表明，尽管腺苷可能有助于脑血管对缺氧的反应，但血管扩张途径可能存在冗余，血管扩张也可能通过其他机制介导。
总之，动脉血气会明显影响 CBF，但不被认为是自动调节反应的机理组成部分。不过，这些变量与自动调节研究明显相关，因为动脉血气的变化会影响 CBF 的自动调节控制。这种相互作用在临床前研究以及血气发生变化的临床条件下都很重要，如心肺疾病、人工通气（重症监护）、麻醉、暴露于高海拔或运动。即使是日常的姿势变化，例如从躺到站，也会引起通气和肺灌注的变化，从而影响血气，进而影响 CBF（从而影响对自动调节的有效评估）。
内皮细胞、血管肌肉和 周细胞
所有动脉、动脉血管、毛细血管、静脉和静脉都有内皮细胞。动脉含有多层血管肌肉，最小的动脉血管只有一层平滑肌。在功能性充血或 NVC 期间（另见 3.1），实质中的动脉血管会扩张，这种反应会逆向传播，因此综合反应包括脑表面动脉血管和动脉的血管扩张。在 NVC（或局部 CBF 的其他增加）过程中，毛细血管的直径是否会增加已被考虑，但目前仍存在争议。例如，最近的研究表明，红细胞可在氧减少的条件下（即激活过程中氧气消耗增加）迅速变形，从而增加红细胞通过毛细血管的流量，而无需毛细血管扩张。下文将讨论内皮和血管肌肉在调节区域 CBF 方面的作用。
内皮细胞通过多种机制调节血管张力，包括释放影响邻近血管肌肉的信号分子，以及通过肌内皮细胞间隙连接将电信号从内皮细胞传播到平滑肌。目前已发现一系列内皮生成的分子可直接影响血管肌肉的收缩状态。其中主要的分子信使是 NO。此外，在某些情况下，钾离子、过氧化氢、ATP 和其他尚未确定的内皮衍生超极化因子也可能有助于影响血管平滑肌张力。这些血管活性物质 由内皮释放，以应对机械剪切应力、内皮细胞受体激活和其他机制。血管张力的控制中发挥重要作用。总之，这些因子在血管张力的内皮依赖性控制中发挥着重要作用，同时它们也是血管结构、血管力学、抗血栓活性以及神经元、突触和神经胶质功能的组成部分。尽管取得了这些进展，但我们对这一系统的了解仍然相对有限，尤其是在不同细胞类型和血管区段（或区域）之间和内部反应的整合方面。要真正了解内皮依赖性机制的各种影响，就需要进行专门针对脑动脉、动脉血管、毛细血管和静脉的研究，最好是在体内进行。来自实验和临床研究的大量证据强调了内皮功能障碍在介导和加速动脉粥样硬化过程中的核心作用，这就凸显了更好地了解这些机制的重要性。
新的证据表明，内皮功能障碍也是脑小血管疾病发病机制中的一个主要因素。例如，内皮依赖性血管舒张在北脑血管病中起着关键作用。至于内皮细胞在多大程度上调节了体内的自动调节，研究较少，但迄今为止的大多数证据表明，体外肌源性反应在很大程度上独立于内皮功能。
周细胞的形态学和分子特征已被详细回顾。尽管脑循环中周细胞的解剖关系已经相当明确（除了毛细血管前小动脉和毛细血管后微静脉等过渡区），但其分子特征和关键的不确定性 它们潜在功能重要性的各个方面仍不清楚。与血管肌肉相反，紧密相关的细胞有规律地呈圆形排列，并垂直于血流方向，基本上呈零度倾斜，周细胞通常沿着毛细血管的长轴延伸过程，偶尔环绕其部分或全部圆周 。毛细血管水平的收缩周细胞的激活可能会减少特定部位的局部直径，从而影响个体毛细血管的血流。然而，由于周细胞的激活或松弛而发生毛细血管直径变化以响应生理刺激的概念得到了一些研究的支持，但并非全部都得到了支持。此外，毛细血管直径的周细胞控制的大部分工作都在体外使用脑切片，一些专家认为这种模型不足以模拟体内条件。此外，毛细血管直径的变化幅度通常相当小，这引发了关于常用的显微技术（例如多光子显微镜）是否能够可靠地检测毛细血管直径的生理变化的问题。关于自动调节，我们不知道有直接证据支持周细胞在血压变化期间调节 CBF 中发挥积极作用。然而，周细胞可能会在缺血条件下影响毛细血管血流，一些研究表明周细胞对缺血和缺血敏感。做出长时间收缩反应，导致红细胞局部滞留。这个概念是有争议的，因为其他人发现毛细血管前小动脉平滑肌，而不是毛细血管周细胞，在缺血条件下收缩。
交感神经、副交感神经和感觉（三叉神经）神经支配
软脑膜循环中的大动脉和小动脉受到肾上腺素能（神经递质：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺和神经肽 Y）、胆碱能（神经递质：乙酰胆碱和血管活性肠多肽）和感觉（神经递质：降钙素基因相关肽、物质）的丰富神经支配。 P和垂体腺苷酸环化酶活性肽）分别位于交感神经、副交感神经和三叉神经系统内的纤维。 当血管潜入脑实质时，这种神经支配并不跟随血管。 外膜交感神经、副交感神经和感觉纤维的存在，支配脑血管系统的主要部分，使它们与大多数外周器官不同。 除了软脑膜循环的这种外在神经支配之外，大脑中还存在实质血管的内在神经支配。 实质外动脉和小动脉的外在神经支配主要来源于颈上神经节（交感神经支配）、耳神经节和蝶腭神经节（副交感神经支配）和三叉神经节（感觉神经）。 进入脑实质后，小动脉和其他微血管受到脑干和其他核（包括 Meynert 基底核）神经支配的影响。 除了这种神经支配之外，交感神经还可能通过循环神经递质的作用影响 CBF，尽管完整的 BBB 可能会大大限制这种影响。
交感神经系统
当探索交感神经系统对 CBF 调节的影响时，这些神经的激活有时与 CBF 的减少有关。 对接受颈上神经节切除术的患者进行的研究表明，该手术会导致 CBF 增加。 采用局部或全身药理神经节阻断的研究产生了不同的结果，尽管大多数报告报告 CBF 增加。 与用于阻断神经节的药理学程序相关的方法学因素（包括可能仅部分抑制，但也对血压和 PaCO2 产生影响）可能会导致研究结果的差异。 尽管如此，人们普遍认为交感神经系统可以防止静息条件下 CBF 的增加。 然而，交感神经系统以外的机制（例如内皮、化学或代谢）对于静息 CBF 的调节可能更为重要。
虽然交感神经系统对静息 CBF 的贡献可能不大，但交感神经系统的关键作用是其在动脉血压快速或急性升高期间的影响。 例如，在瓦萨瓦动作期间，交感神经阻滞使 CBF 增加一倍，并防止与抬头倾斜相关的 CBF 减少，尽管这一发现并未得到重复。 此外，当使用静脉注射去氧肾上腺素快速升高血压时，非选择性α-肾上腺素能受体阻断导致CBF更强烈增加。 通过神经节阻滞抑制交感神经支配也导致传递函数增益增加和传递函数相位减少，这意味着动态自动调节减少。这项研究和相关研究的一个复杂方面是神经节阻滞降低了血压和血压变异性，从而影响 TFA。 通过使用去氧肾上腺素增加血压和使用振荡下半身负压增加血压变异性来解决这个问题。这样的例子说明，在不影响其他混杂变量的情况下，几乎不可能孤立地研究交感神经激活或阻断的影响。 其他几项研究采用了不同的范式或药物策略，但具有相同的注意事项，表明在血压快速变化期间，交感神经系统有助于 CBF 的自动调节。例如，在急性高血压期间，交感神经系统的血管收缩作用可以缓冲激增 下游微血管压力，从而有助于保护 CBF 和潜在的 BBB。 重要的是要认识到，脑动脉的直接神经支配，以及循环神经递质对肾上腺素能受体的刺激（只要它们穿过血脑屏障）都可能有助于抑制与急性高血压相关的 CBF 增加。以前的出版物提供了更广泛的讨论： 不受交感神经系统影响的自动调节。
副交感神经系统
胆碱能神经末梢丰富地分布在整个颅内血管中，靠近 Virchow Robin 空间。尽管在解剖学上存在这种神经支配，但对于副交感神经系统在人类 CBF 调节中的作用仍然缺乏清晰的认识。在动物模型中，CBF 的胆碱能控制似乎具有物种特异性，在狗和大鼠等中观察到副交感神经系统的作用。尽管传统观点认为胆碱能介导的血管舒张作用的重要性有限，但最近的一些研究表明事实恰恰相反。例如，用格隆溴铵进行全身胆碱能阻断导致血压和CBF之间的传递函数一致性增加，这可能表明动态自动调节的减少。此外，Seifert等人发现格隆溴铵消除了骑车和静态握力运动时大脑中动脉血流速度的增加，而脑代谢没有变化。尽管这些数据支持胆碱能作用对 CBF 调节的作用，但问题仍然是副交感神经系统本身是否有作用。
外在副交感神经系统的作用一定不能与大脑源自基底前脑（Meynert 基底核）的内在胆碱能神经支配相混淆。在大鼠模型和人体实验中，刺激基底前脑通过直接胆碱能和间接中间神经元（释放 NO）血管神经支配来增加 CBF。值得注意的是，阿尔茨海默病和路易体痴呆的特征是这些源自梅纳特基底核的内在胆碱能神经元的早期和显著变性。有一种假设认为，这些痴呆症中出现的 CBF 降低可能部分与胆碱能神经支配的丧失有关，因此也与胆碱能的血管扩张作用有关，而胆碱酯酶抑制剂的部分临床疗效可能是由于胆碱能介导的血管扩张作用增强所致。不过，这些关系还有待进一步研究。目前的观点是，在人体中，胆碱能介导的血管扩张作用被认为是外周血管的作用，但一般认为在大脑中并不具有重要的生理作用。
总之，胆碱能投射通过释放神经递质（即乙酰胆碱；乙酰胆碱；乙酰胆碱）来影响实质神经元和脉管系统。有效的血管扩张剂]。此外，胆碱能投射内部神经元局部释放NO。这种内在胆碱能系统可以在药理学上受到胆碱能或抗胆碱能药物的影响。尽管如此，目前来看，该系统似乎不太可能在自动调节中发挥主要作用。
三叉感觉神经
除了交感神经和副交感神经支配外，脑动脉和软脑膜小动脉也受到三叉血管系统的支配。 Roy 和 Sherrington 提供的证据表明，刺激三叉神经可增加 CBF，但血压不会发生变化。三叉神经纤维释放降钙素基因相关肽 (CGRP)、P 物质和垂体腺苷酸环化酶活性肽。CGRP 通过刺激脑膜传入神经释放，是一种极其有效的肽，介导三叉神经对血管张力的大部分影响。 因此成为治疗偏头痛的新治疗靶点。
通过使用多种方法，包括在临床前模型中进行单侧三叉神经节切除术，人们对三叉神经血管系统的血管效应有了深入的了解。 例如，由于严重急性高血压（血压水平超过自动调节上限）而导致的软脑膜小动脉直径和CBF的增加部分是由这些感觉纤维介导的。 这项工作的一个含义是，严重急性高血压期间 CBF 的增加不仅是由自动调节突破引起的，也是由压力驱动的被动血管舒张引起的。 相比之下，三叉神经节切除术在基线条件下对局部CBF没有影响，表明该神经系统对静息CBF的影响很小。
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