人类脑血流的调节：自动调节的生理学和临床意义（4）

影响脑血流的其他因素

血流模式

       在外周循环中，重要文献关注大动脉中的血流模式。虽然阻力动脉和微血管表现出相对平稳、连续的血流，但大导管动脉在整个心动周期中表现出血流波动。这些波动与大导管动脉的功能和结构特征、血容量、压力梯度（动脉内和跨动脉壁）以及血液特征（例如粘度）有关。

       血流模式代表了与体循环中导管动脉的适应相关的重要的血流动力学刺激。外周动脉血流的特点是收缩期有大量的顺行成分（即血液流向外周），随后在舒张期有短暂的逆行成分（即血液流回心脏）。顺行血流的急剧增加是 与立即血管舒张、抗动脉粥样硬化基因表达上调和血管功能改善有关。相反，逆行血流增加的时期会导致刺激依赖性损伤、促动脉粥样硬化基因上调和血管健康受损。持续暴露于顺行或逆行血流最终会导致血管结构或硬度的变化。这些发现强调了血流模式的变化对外周循环血管健康的影响。迄今为止，很少有研究关注脑循环中的血流波形模式，以及它们对脑血管健康的影响程度。

      颈总动脉和颈内动脉一直是基于超声的动脉特征评估的热门部位，主要是因为它们相对容易进入并且对动脉粥样硬化斑块的发展表现出高度的敏感性。此外，出于临床诊断目的（例如，检测狭窄），基于超声的颈总动脉或颈内动脉壁厚度评估对未来心血管或脑血管疾病具有独立的预后价值。这些结构特征也可能影响颈内动脉的血流分布。事实上，血流分布的评估经常用于评估狭窄对流向大脑的下游血流的影响。颅内或颅外动脉血流和剪切应力波形的分析有助于我们了解这些动脉段动脉粥样硬化的发展，因为剪切应力的低水平和湍流水平与颈内动脉中动脉粥样硬化斑块的发展和复杂性增加有关。

      供应大脑的颅外大动脉的结构（如管壁增厚、狭窄）或功能障碍（如波形）也可能影响 CBF 的调节。一项荟萃分析报告指出，颈动脉粥样硬化与脑白质病变和无声脑梗塞有关。此外，在一项对 6025 名无痴呆症的受试者进行的为期 7 年的前瞻性研究中，颈动脉斑块预示着血管性痴呆症或混合性痴呆症的发生。动脉粥样硬化和斑块的发展以及由此导致的血流模式变化是否是认知障碍发展的直接原因，目前仍不确定。在这种情况下，最近关于多发性动脉粥样硬化症（一种与年龄相关的血管疾病，其特征是血管直径增大、迂曲度增加和血流改变）的研究就很有意义。患有血管扩张症的老年人发展为阿尔茨海默氏症痴呆症的风险较高。

      一项研究报告了舒张期（而非收缩期）颈动脉壁剪切应力与脑梗塞之间的相关性，为颅动脉波形与脑血管健康之间的联系提供了更直接的证据。其他人证实，低颈动脉壁剪切应力与老年人的白质病变和认知障碍有关。此外，最近有报道称，在对 689 名老年人进行的 5.4 年随访中，颈动脉壁剪切应力与认知能力下降的进展和白质病变的发生独立相关。

      关于供应 CBF 的动脉的血流和剪切应力模式的大部分工作来自对颈总动脉和颈内动脉的研究。目前的技术缺乏高空间和时间分辨率来测量脑动脉直径，这使得检查颅内动脉的剪切应力模式具有挑战性。CBF 搏动是使用 TCD 根据大脑中动脉的波形特征估算的，对一大群 22 岁至 80 岁的健康受试者进行了研究。年龄的增长与大脑中动脉CBF速度的线性下降有关，但也与中年后开始的该动脉波形的搏动性增加有关。随着年龄的增长，脑动脉壁剪切应力的减少与血管直径的增加和血压的增加有关。老年人较高的 CBF 搏动与较大的白质病变体积相关，以及阿尔茨海默病患者大脑中动脉搏动水平升高的发现，凸显了这些发现的潜在临床相关性。需要注意的是，这里存在因果关系上的“先有鸡还是先有蛋”的困境。血流模式的改变是否会导致血管损伤，进而导致认知缺陷，或者反过来，血管病理导致的血管阻力增加会导致搏动增加？

       该领域的一些工作也在基底动脉上进行。一项横断面研究报告称，轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的基底动脉舒张压（而非收缩压或平均）壁切应力较低，而壁切应力水平与认知能力下降程度相关。在这里，有趣的是，关于椎基底动脉延长扩张（对 CBF 具有潜在影响）的研究暗示了较大的基底动脉直径与脑血管疾病标志物之间的关系。

       总而言之，这些研究表明导管动脉波形与脑血管健康之间存在联系。现阶段很难总结确切的潜在机制。动脉波形的变化可能是由脑血管树中近端、上游变化（例如收缩压或舒张压和脉压）、局部因素（例如内皮功能、机械或结构特征）和下游（远端）变量的组合引起的 （例如，阻力增加）。不同颅内动脉的壁切应力信息是否为脑血管健康提供不同的预后信息目前尚不清楚，应该成为未来研究的主题。出于本次综述的目的，一个有趣的问题是血流模式是否在自动调节中发挥作用。心力衰竭患者的左心室辅助装置 (LVAD) 提供了研究不同血流模式影响的机会。在一项针对 9 名连续流 LVAD 患者、5 名脉动流 LVAD 患者和 10 名对照患者的研究中，使用连续流装置的患者失去脉动血流对动态自动调节没有影响。需要更多的工作来更好地了解血流模式（而不仅仅是血流量本身）是否以及如何影响自动调节和大脑健康的有效性。

脑-心静水压梯度

       脑-心静水压梯度描述了重力对 CBF 的潜在影响。自有关脑循环的最早文献问世以来，关于脑心静水梯度的影响就一直存在争议。争论的焦点不是梯度本身的存在，而是梯度是否会影响 CBF。心脏和大脑之间的静水压梯度指的是直立体位时，心脏和大脑之间假想液柱的压力梯度。关于这一梯度如何影响 CBF，目前有两种科学观点。第一种观点认为，动脉侧的压力梯度会被静脉侧的梯度所补偿，因此对 CBF 的净影响为零。第二种观点认为，这一假设在脑循环中不成立，因此在直立体位时，灌注压会因静水压梯度（即血压-静水压）而降低。

      提出 CBF 不存在静水效应的科学家将大脑循环称为闭环系统，也称为虹吸模型。虹吸模型是一段包含液体的刚性管道的概念，其中两端的压力由这些端部的垂直位置决定，而不是由管道其余部分的位置决定。闭环系统类似，但包含一个通过一段管道循环流体的泵。如果将该系统从水平面带到垂直面，则泵将不需要额外的能量来对抗静水压力梯度，因为返回的流现在以更高的压力返回。

       这种观点的反对者指出，这种比较不适用于脑循环，原因包括非刚性管道（可塌陷静脉）、整个系统的压力差（胸内压，ICP）以及脑循环本身及其广泛的血管 直径。

       从人类、长颈鹿到长脚类动物（具有非同寻常的静水梯度），再到蛇的种类[主要栖息于水平方向（即水生）的蛇与栖息于垂直方向（即树栖）的蛇相比，心脑距离更长]，这一争论一直没有停止过。

      要进行测量来证明或反驳这两种理论都非常复杂。例如，我们可以研究从仰卧到直立的姿势变化对 CBF 的影响。如果改变的唯一参数是静水压梯度，那么从仰卧到直立，灌注压（血压减去静水压梯度）降低后，CBF 会减少，这表明静水压梯度会影响 CBF。事实上，人体从仰卧位到站立（直立）位之间的 CBF 会减少。不幸的是，体位的这种变化会影响同样会影响 CBF 的多种因素，如血压、中心血容量、PaCO2 和 ICP。这一系列的变化使得我们很难将静水灌注压降低对 CBF 的单一影响分离出来。此外，动态自动调节也会改变灌注压变化对 CBF 的影响（见第 2.4 节动态自动调节）。

      抛物线飞行实验提供了在不改变姿势的情况下改变重力影响的独特机会。在正常重力 (1 G) 后的抛物线中，前后有约 22 秒的 0 G 周期，之后是约 30 秒的超重力 (1.8 G)。这些重力变化发生得很快（1 秒内）。对于直立坐在该平面上的受试者的流体静力梯度，该压力梯度在 30 秒内突然几乎加倍（从 1 到 1.8 G），然后在 20 秒内同样突然降至零（从 1.8 G 到 0 G），仅再持续 30 秒（从 0 到 1.8 G）迅速恢复到双倍，之后恢复正常。对于自动调节，这些条件会产生一系列 30 mmHg 的逐步、非常快速的灌注压变化（假设梯度影响灌注压）。在相反的假设（虹吸）下，重力的这些变化应该对灌注压没有影响。不幸的是（但并不奇怪），重力的突然变化会影响多种生理过程。例如，超重力会增加血压，而零重力会降低血压，还会降低 ICP 和 PaCO2。

      尽管如此，在 16 名健康志愿者中，每个受试者有 15 条抛物线，血压和 CBF 速度的平均迹线显示，在从超重力到零重力以及返回的过程中，CBF 速度呈逐步变化，而血压在这些变化过程中保持稳定。校正静水梯度变化的血压图确定了灌注压的逐步变化，这可以解释（从自动调节的角度）CBF 速度的逐步变化和随后的适应。这是间接证据，并不意味着结束这场辩论。然而，从临床角度来看，错误地忽略静水梯度对 CBF 的影响比错误地忽略虹吸假说具有更大的风险。例如，对于低血压患者（平均动脉血压约为 50 mmHg），如果虹吸假说正确，则与身体其他部位相比，头部的位置（例如，直立、仰卧或低头倾斜） 对灌注压没有影响，因此对 CBF 没有影响。然而，如果虹吸假说是错误的，直立位置可能会将灌注压力降低至约 30 mmHg，而低头倾斜可能会将灌注压力增加至约 70 mmHg。这个简化的例子忽略了身体位置对血压和颅内压的影响，但希望能够解释我们的观点。

神经重症监护中的自动调节

      我们已经解释了脑血管系统和动态自动调节的强大能力，可以在血压急剧升高或高血压紧急情况下防止 CBF（过度灌注）显著增加。可能导致血压升高的临床病症包括药物滥用（即可卡因、安非他明）、焦虑或恐慌症、卒中、创伤性脑损伤、主动脉夹层和妊娠期高血压疾病。如果超出自动调节能力，可能会导致大脑（和视网膜）的终末器官损伤，导致CBF显著增加、内皮功能障碍、微血管压力增加、血脑屏障完整性丧失和水肿。

       神经重症监护是保护大脑免受灌注压降低或升高影响至关重要的领域。在这篇综述的大部分内容中，我们通常在ICP正常且相对稳定的情况下讨论了自动调节和与自动调节相关的疾病。在神经重症监护中，这种情况可能非常不同。例如，在 ICH 或创伤性脑损伤中，ICP 升高可能导致脑损伤。因此，在这些条件下，监测和治疗不仅要关注维持足够的 CBF 以供应 O2 和葡萄糖，还要关注使血压适应 ICP 的变化。ICP 监测的重要性以及神经重症监护病房中 ICP 长期测量的可用性导致了基于血压和 ICP 之间的关系以及血压和 CBF 之间的关系的自动调节监测。该临床研究领域的独特之处在于它提供了长期（数小时）监测，其中自动调节随时间的变化可以与临床预后联系起来。在这种情况下，与自动调节相关的其他因素（例如，脑肿胀和水肿、脑脊液循环、血管或神经炎症、或脑膜或脉络丛的变化：免疫细胞运输的关键部位）发挥作用，从而使血压和颅内压调节 ，与 CBF 监管相比，这些主题需要对其进行单独审查。幸运的是，最近有一些关于这个主题的优秀评论。

大脑直接控制血压？

      最近，大脑可能直接控制血压以保持其功能的观点再次出现。这是希尔和贝利斯等人在 1890 年左右提出的观点，他们确信没有主动的自动调节来维持 CBF，因此（意译），身体的其他部分就像大脑的奴隶一样，如果大脑需要更多的 CBF，就会增加血压。事实上，在近代，卒中后血压升高等常见例子被解释为大脑直接控制血压以应对 CBF 的衰竭。同样，与衰老相关的血压升高也被认为是大脑对衰老导致的 CBF 衰减做出的反应。这一观点最近（希尔去世 120 年后）被重新定义为 '自私的大脑 '假说（请注意，'自私的大脑 '一词也被用于情绪障碍、成瘾等非常不同的假说中）。

       最近的一项研究提供了证据，表明随着ICP和脑血流动力学的变化，大脑对血压有直接影响。这项研究发现，位于大脑自主中心附近的星形胶质细胞是维持大脑功能的潜在血压调节剂。然而，这项研究有一些方法学上的警告。首先，结果显示好像是 CBF 的减少触发了星形胶质细胞的反应。然而，CBF 的减少是由 ICP 的增加引起的，这就提出了星形胶质细胞反应是由于 ICP 增加还是 CBF 减少所致的问题。提高 ICP 以降低 CBF 可能是唯一合理的设计，因为降低 CBF（即降低血压）的其他选择会引发压力反射反应。经典的压力反射反应的激活可能会混淆结果，因为作者希望测试星形胶质细胞是否具有“大脑压力反射”的功能。ICP 的增加（以及随后 CBF 的减少）导致 BP 延迟约 30 秒增加，持续 30 分钟：这些变化的时间尺度明显不同于与经典压力反射相关的更快变化。这项工作的解释变得更加复杂，因为 ICP (10-15 mmHg) 的适度增加与 CBF 减少 约40% 相关，这表明该模型中的自动调节相当无效。相比之下，其他多项研究报告称，在 ICP 达到如此幅度或以上的增加期间，CBF 可以非常有效地维持。撇开这些问题不谈，这项星形胶质细胞的研究具有潜在的意义，也许适用于经常观察到 ICP 升高的神经重症监护病房环境。其次，关于上述讨论，在 CBF 降低的大多数其他情况下（例如，血压降低、抗高血压治疗、姿势改变、低血容量或感染性休克后），ICP 与 CBF 平行降低。因此，尚不确定在不增加 ICP 的情况下 CBF 的减少是否会引发通过自主神经系统介导的“大脑引发的”血压升高。

麻醉和自动调节

      从临床角度来看，麻醉和自动调节的主题不仅涉及麻醉药物的使用，还涉及呼吸和呼吸气体、血压的控制，以及手术潜在的血流动力学影响。最近对考虑自动调节以预防手术期间脑缺血的相关性进行了回顾，并在我们为临床医生提供的标注文本框中进行了解释。对具有体外循环和顺行选择性脑灌注的复杂心血管或心胸手术的讨论超出了本综述的范围。这也适用于创伤性脑损伤中麻醉的使用，最近的一项审查发现了重要的知识差距。对于呼吸气体（O2 和 CO2）浓度变化对 CBF 的影响，我们参考本综述的 1.3 和 3.2 节。在这里，我们简要讨论麻醉剂对 CBF 和自动调节的影响，并参考最近的一篇评论以供进一步阅读。

      麻醉剂会影响大脑的新陈代谢。对于大多数麻醉剂来说，意识的抑制会降低新陈代谢，从而减少对氧耗的需求。如果在正常情况下，代谢和 CBF 之间的紧密耦联得以维持（第 1.2 节），则 O2(CMRO2) 脑代谢率的降低将同样降低 CBF。然而，一些麻醉剂会导致新陈代谢和血流失耦联。在某些情况下，麻醉药也可能对脑血管系统产生直接影响，改变血管张力，从而改变脑血管阻力。麻醉期间 CBF 变化的最终结果取决于新陈代谢和血流是否保持耦联，以及与呼吸气体变化的相互作用。尽管麻醉剂会影响 CBF，但大多数药物不会损害自动调节，但挥发性麻醉剂（氟烷）除外。常用麻醉剂对CBF、代谢（CMRO2）和自身调节的影响简要总结如下。

      异氟醚、地氟醚和七氟醚（挥发性药物）对脑血管有直接的舒张作用，且这种作用与麻醉剂量或深度无关。然而，对自动调节的影响是剂量依赖性的，异氟烷或地氟烷 (1 MCA) 在较低剂量时自动调节正常，但高于 1.5 MCA 时自动调节受损。对于七氟醚，剂量高于 1 MCA 时，自动调节功能已受损。

      氟烷或麻醉剂的作用会受到二氧化碳的影响，高碳酸血症会降低自动调节受损的阈值，而低碳酸血症则会增加这种阈值。这些麻醉剂都会降低脑代谢 (CMRO2)，并且因为它们还诱导血管舒张，导致代谢和 CBF 之间失耦联（即 CBF 高于代谢所需）。一氧化二氮作为单一药剂使用时（已不再实际使用）会增加 CBF，同时 CMRO2 保持稳定；然而，当与其他麻醉剂联合使用时，结果并不确定。没有关于其对自动调节的影响的信息。丙泊酚会降低脑代谢，从而导致 CBF 减少。直接在体外血管应用丙泊酚会引起血管舒张。除非丙泊酚剂量超过 200 毫克/公斤/分钟，否则自动调节保持完整。氯胺酮通过直接血管舒张增加 CBF，但没有证据表明对自动调节有影响。依托咪酯可降低 CMRO2，从而降低 CBF。该药物具有潜在的直接血管收缩作用，但对自身调节的影响尚不清楚。在麻醉药中独一无二的是，依托咪酯不会降低血压。右美托咪定可能通过激活突触后α2-肾上腺素受体来减少 CBF，从而诱导血管收缩，此外还可以减少 CMRO。苯二氮卓类药物（例如咪达唑仑）、针对 GABA 的非苯二氮卓类药物（例如唑吡坦）和阿片类药物（例如芬太尼）可降低 CRMO2 从而降低 CBF，但不影响自身调节。

       由于麻醉剂对脑代谢和脑血管张力有影响，因此麻醉剂也会影响 NVC。从研究的角度来看，这对临床前模型中 NVC 研究的解释具有影响，这些模型最常在麻醉下进行。麻醉也可能影响人类的 NVC。已经提出了允许在清醒动物中进行研究的新方法来解决这一潜在限制。

总结

       大脑是一个血流灌注丰富、血管供应密集的器官，其特点是血流量相对较高，血管阻力较低。大脑的新陈代谢需求很高，约占全身新陈代谢的五分之一，而这个器官的重量却不到全身重量的 2%，这就需要通过自动调节来维持充足的血流量。第二个重要特征是大脑被封闭在头骨中，与其他有更大扩展空间的器官相比，需要更严格地控制组织压力（ICP）。自调节在 ICP 的平衡中也起着重要作用，因为脑血量增加会导致 ICP 增加，反之亦然。

      自动调节是在血压变化的情况下保障血液流向大脑的机制，而血压是 CBF 最重要的决定因素。在这篇综述中，我们讨论了血压发生变化的生理和病理生理学例子。其中包括身体姿势的日常变化，包括重力对血流动力学、体力活动、高血压和抗高血压治疗的影响。自动调节通过调节脑血管阻力来抵消血压的变化。与急性调整相关，这些变化被认为主要是由于压力敏感血管肌肉的作用而发生，通过血管舒张或血管收缩改变血管阻力（图7）。

       血压发生变化的时间范围决定了 CBF 通过自动调节的有效性和稳定性。静态自动调节模型可以最好地描述血压相对缓慢变化对 CBF 的影响，该模型已表明 CBF 在较宽的血压水平范围内保持稳定（约 610% 以内）（MAP 约为 50-150 mmHg）。动态自动调节模型捕捉了血压快速变化对 CBF 的影响，其中血压逐渐快速变化会导致 CBF 发生更大变化。动态自动调节的结果是，即使自动调节机制发挥最佳功能，血压变化仍可能导致 CBF 变化。

       与通常的说法不同，自动调节是一种健全的机制，一般不会受到衰老或高血压的影响。不断发展的研究表明，它在阿尔茨海默病中也保持相对完好。然而，自动调节功能并非孤立存在。我们已经描述了 CBF 受多种因素的影响和控制，如血气、神经血管支配、内皮功能、ICP、新陈代谢和 NVC。因此，高血压和阿尔茨海默病等疾病即使不影响自动调节，也会影响 CBF。例如，与高血压相关的内皮功能障碍可能会导致 CBF 长期降低，而自调节（独立于内皮功能）仍然完好无损，因此，当降压治疗降低血压时，尽管基线 CBF 较低，也不会有灌注不足的风险。因此，正如在高血压和阿尔茨海默病中观察到的那样，CBF 减少或 NVC 受损，不应被解释为自动调节失败的证据，也不应成为尝试提高血压水平以恢复 CBF 或 NVC 的合理性。反之亦然，在临床人群（例如卒中、高血压、阿尔茨海默氏病）中发现正常的自动调节不应被解释为保证全脑或区域 CBF 或 NVC 正常。相反，我们提出了一种综合方法来研究 CBF 的调节，希望刺激研究和临床工作，将自动调节与影响 CBF 的多种其他机制分开。

来源：REGULATION OF CEREBRAL BLOOD FLOW IN HUMANS: PHYSIOLOGY AND CLINICAL IMPLICATIONS OF AUTOREGULATION

https://doi.org/10.1152/physrev.00022.2020