蒙彬彬 黄立 翻译 马新华 校对
摘要：
背景：动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)患者需要在神经监护病房(NICU)进行密切治疗。目前可用来对抗继发性恶化和延迟性脑缺血事件的治疗仍然是有限的；此外，目前对昏迷患者进行的神经监测也是不可靠的。昏迷的患者临床表现不明显，及时干预脑灌注障碍避免其进展成不可逆脑缺血损伤仍然是NICU团队面临的挑战。因此，昏迷的病人经常发生继发性脑梗死，长期插管且瞳孔扩散的患者预后最差，只有10%的存活率。我们在先前的标准治疗中增加了两个NO供体：轻至中度aSAH患者持续静脉注射吗多明，必要时高危患者脑室内注射硝普钠(SNP)，用以对抗导致血管痉挛和灌注障碍的NO不足。药物的使用没有临床依据可指导，也不能够迅速逆转迟发性缺血性神经功能缺损的再次发作。在本项研究中，我们试图转变这一观念，对清醒到昏迷的患者持续注射吗多明的基础上，通过频繁使用经颅多普勒(TCD)监测NO对血管舒缩的作用。而不是临床症状的监测。
方法：在这项观察性、回顾性、非随机的可行性研究中，18例aSAH昏迷或插管患者(Hunt-Hess IV或V级伴或不伴瞳孔扩张)因临床状况不佳不能进行临床监测，需要进行全天的标准化神经重症监护、持续的吗多明注射，在白天和晚上固定时间段内进行经颅多普勒(TCD)检查，并对经检查后证实为血管大痉挛的患者进行脑室内注射SNP。
结果：经上述治疗后，经颅多普勒超声显示血管痉挛迅速而可靠地逆转或显著减弱(p<0.0001)，很可能与硝普钠的应用有关，仍待进一步研究。在接受了治疗的17名患者中发生迟发性脑缺血(DCI)的仅在间断的、低剂量或中断治疗期间发生(17%vs估计65%为继发性脑梗死)。然而，尽管他们最初的身体情况很差，29.4%的患者幸存下来(原本预计为10%)，4名患者达到了格拉斯哥结果量表扩展评分(GOSE)8-6分，改良RANKIN量表(MRS)0-1分或美国国立卫生研究院卒中评分(NIHSS)0-2分。
结论：即使在昏迷或者插管的患者中，TCD引导的NO供体双室给药可能可以逆转脑血管的大痉挛，这个方法似乎是可行的。在这个特定的亚组中，发生DCI的数量远远低于我们的预期，这表明这种治疗可能会对结果产生积极的影响。随机试验可以验正或否定我们的结果。
介绍：
随着动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)，充满氧气的高压血液聚集在蛛网膜下腔的空间里，颅内压(ICP)增加，并引起早期脑损伤(EBI)、超早期(<6小时)血管痉挛以及皮质和/或全脑缺血。在接下来的几周内，70%的患者会出现迟发性大痉挛和数量不确定的微血管痉挛，高达50%的患者出现预后很差的迟发性脑缺血(DCI)。破裂的动脉瘤固定后，这一自然病史将治疗责任从神经外科转移到神经重症监护病房(Nicu)小组，后者治疗选择有限(尼莫地平和/或诱发性高血压)，同时通过经颅多普勒(Tcd)监测临床状态、血液和颅内压、实验室参数和血流速度。
EBI、早期和/或迟发性血管痉挛、迟发性缺血性神经功能障碍(DIND)、DCI和它们不良预后的确切发病机制仍存在争议。然而，人们普遍认为，氧合血红蛋白及其降解产物是强有力的氮氧化物(NO)清除剂，会破坏内皮细胞和神经元NO合成酶的血管舒张活性，进一步引起内皮功能障碍。动脉壁内皮细胞一氧化氮合成减少，加上脑部NO储备的枯竭，这些都会影响传导动脉和微循环，并通过刺激局部血管痉挛、扩散去极化和缺血扩大来减少皮质的灌注。
在之前，在一次静脉输注NO供体-吗多明的案例中显示了一个有重大意义的结果，在注射了吗多明的所有级别的aSAH患者，DCI的发生率较低，但对大血管痉挛没有影响；其被认为是对微循环才有影响。此外，在一名清醒的女性患者中，在她的临床症状的指导下，通过静脉注射吗多明和脑室内注射硝普钠(SNP)，多发性临床DCIs和在放射学上证实的血管痉挛被迅速逆转，取得了良好的效果。
本研究旨在探讨静脉注射和按需注射的脑室内NO替代物是否对床边NICU中极难进行神经监测的、昏迷的、Hun-Hess IV或V级的患者有用。
材料和方法
本研究于2016-2017年在一高级护理医院的重症监护病房(ICU)进行。本可行性研究设计为观察性、非随机性、回顾性的。研究的终点是经颅多普勒(TCD)测量的血管痉挛得到缓解和得到继发性迟发性脑梗死的数量；后者与这一亚组的预期结果进行了比较。我们纳入了18例随后长期昏迷的患者(男8例，女10例)，年龄38-83岁(平均59岁；SD13岁；范围32-83岁)，发生了aSAH后(改良Fisher IV[1])，Hunt-HessⅣ级(无)和V级(有)瞳孔扩大，这些患者在脑脊液(CSF)引流和动脉瘤治疗后未恢复。包括8名脑内患者和1名硬膜下血肿患者，7名患者出现超早期血管痉挛(aSAH后<6h，Table1)。所有患者的预后都很差，预期存活率为10%，发生迟发性血管痉挛和迟发性脑梗死的风险很大。此外，还提供了一种基于NO的治疗来补充标准治疗。在发生aSAH后12-36小时内从亲属或合法监护人那里获得口头和随后的书面知情同意书。这项回顾性的、非随机的可行性研究符合“赫尔辛基宣言”的原则，并得到了当地伦理委员会的批准(PV5410)。
在昏迷患者中，由于临床恶化征像不易表现出来，目前可用的替代性的参数很难解释患者的状况并且也容易失败。即使在昏迷个体中使用连续的经颅多普勒(TCD)、耳蜗电图或脑电图(EEG)记录也不能取代DIND的临床报警信号，因为它们监测的位置、敏感性和特异性是不同。因此，调查结果的临床相关性可能不是很清楚，或者大多只在缺血性损害已经发生后才意识到。
本研究对昏迷患者的监测包括国际推荐的ICU标准，近红外光谱(NIRS、CASMED Fore-Sight ELITE，Branford CT，USA)，实时评估局部皮质氧合情况和颅内压监测。为了专门监测这些昏迷患者，我们经常使用TCD对所有主要的脑供血动脉进行筛查，特别注意混叠、搏动性、血流湍流、血流速度、频谱增宽和形态变化，特别是慢波和微小波形的出现。
破裂动脉瘤稳定之后，按公认的治疗标准每个病人开始口服(6×60 mg)或静脉注射(1-2 mg/h)尼莫地平。
在诊断性的影像学上或经颅多普勒(TCD)无血管痉挛证据时，平均动脉压(MAP)维持在>65 mmHg，在检测到血管痉挛时维持在80-105 mmHg(在心脏心房调零)。
一般的医疗条件下，估计血管痉挛的程度、有或无可疑的微循环障碍、先前是否存在实质性的脑出血或卷曲和剪切相关的脑梗死、所需的血管加压剂的数量以及尼莫地平对全身血压的可能影响都是考虑在内的。在发生aSAH后的12-36h内开始静脉注射吗多明1.6 mg/h(2支安瓶/20 mg稀释于50ml生理盐水中，以2ml/h的速度开始静脉注射)。吗多明剂量每隔3-4h逐步增加(1.6 mg/h)，在2-3天内达到16 mg/h。维持MAP>65 mmHg所需的去甲肾上腺素不超过500µg/h。在感染、低心输出量或异氟醚给药期间，去甲肾上腺素升高(900-8350µg/h)，同时偶尔调整吗多明的剂量。治疗结束时，和尼莫地平一样，也逐渐减少吗多明的剂量，持续5-8天。
TCD用于检测传导动脉的血管痉挛。在白天至少进行三次检测，在血管痉挛风险增加的时期按需进行。当(a)大脑中动脉和大脑前动脉的平均血流超150 cm/s(可能)、190 cm/s(严重)或290 cm/s(危重)时，假定为大痉挛；(b)当椎动脉/基底动脉的平均血流超过>120 cm/s(严重)时；以及(c)当观察到TCD血流信号明显变化(出现混叠现象，平均速度增加并伴有频谱增宽、脉动指数升高、湍流、慢波和微小波)时，假定为大痉挛。慢波和微小波节段前的狭窄的平均血流速度大概是>350 cm/s。对于任何突然的血流加速或Lindegaard指数>3，建议谨慎，注意观察。几乎所有的TCD测量都是由同一个人来检查的，以避免观察者间的误差。
如果尽管进行了一般治疗，包括诱导高血压，但TCD证实仍发生了严重的大血管痉挛，则需要通过脑室外引流(EVD)应用床边SNP。每针含2-10毫克SNP(平均5.6毫克，SD 2.5毫克)。由于导管的死腔(3ml)的存在，要调整SNP的体积。如果应用SNP之前，颅内压升高(高达20-22 mmHg)，SNP的浓度要增加一倍或四倍以减少容量负荷，并去除5ml 脑脊液；每步操作都是基于个体化的。如果颅内压的基线高于这一限度，则不能应用SNP。SNP注射后关闭EVD<5min，监测ICP和MAP。如果ICP>30 mmHg，则打开EVD释放几毫升CSF/SNP混合物，直到ICP恢复到低于20 mmHg的水平。注射SNP后ICP如果没有持续升高，所有患者的颅内压在几分钟后都恢复到基线水平。颅内压增高常伴有心动过速。头颅CT显示没有相关的脑水肿。
在应用吗多明达到饱和后，使用SNP(无反应者除外)会导致全身血压普遍大幅升高，这被解释为颅内/脑内血管扩张的脑干反射。并没有出现心动过缓，因此库欣反应是不可信的。
在注射完SNP后，一旦在20-30分钟内，MAP再次达到给药前的值，就进行对照性的TCD，以排除系统性高血压的影响。如果TCD的值和常规的信号(Re)是正常的，则认为治疗成功(Fig2)，因为重度的血管大痉挛通常持续的时间间隔比30-60分钟长得多。
在TCD上显示严重的、反复的血管痉挛，首先要进行SNP注射，如果可行的话，可进行计算机断层血管造影(CTA)和/或CT灌注(CTP)研究以把指标量化(n=28)。如果可行并可及时完成的话，则可进行数字减影血管造影(DSA)，为动脉内注射尼莫地平做准备(化学性血管解痉：10名患者18次事件，无反应者6个)。少数患者在CTA、CTP诊断或DSA之前接受SNP注射，这样可以评估效果。
以下情况进行CT检查：发生aSAH后第1、3、7、14天、出院前、按需及每次神经外科或神经放射学干预后的24小时。辅助CTP、CTA和DSA可用于诊断血管痉挛和灌注障碍，并可作为一种可能的腔内干预手段。由于患者病情危重，只有在临床证明合理的情况下才进行成像检查，倾向于风险较低的CT而不是磁共振成像(MRI)。对于存活的患者，在出院前和随访期间都进行了MRI检查。
研究结果由不知情的、有经验的并且不是研究小组成员的一位神经放射科医生来独立评估血管痉挛和脑部低密度成像。神经放射学评估包括使用平均通过时间(MTT)和脑血流量/容量(CBF/CBV)的参数的CT灌注及基于其阈值解释的评估。根据以下进行病理值定义：与DSA上卡尺测量的血管管径减少程度相比，MTT值>6.4s，CBF和CBV值分别是<39.3和<4.4cm3/100g。
此外，通过估计受累血管中造影剂的扩散和排出的时间来评估对微循环的影响。使用电子卡尺对CTA和常规DSA的动脉狭窄结果进行比较。如果适用，通过比较SNP使用前后的灌注障碍情况及其解决方案。在CT上观察到的新出现的低密度物由经验丰富的神经放射科医生评估可能的分类(术后，其他原因，与痉挛有关)。
一开始，有两名患者在白天接受了TCD引导下的脑室内SNP的注射。反复注射SNP后， 4根恶性痉挛的血管恢复了正常。然而，血管痉挛在接下来的几个晚上复发，两名患者都死于大面积脑梗死。因此，在晚上没有TCD时，就以固定的时间间隔注射SNP。
首先，每8小时进行一次脑室内SNP的注射，但有一个病人发生小的分水岭梗死，然后变成每3-4小时使用SNP（Fig1）。随后，除了治疗中断的两个病人以外，没有发生进一步的继发性脑缺血。
对于每日累积剂量>50mg的SNP，预防性静脉注射硫代硫酸钠(50mg/kg)可将氰化物中毒的风险降至最低。
为控制硝普钠诱导的脑血管，扩张所致的高血压危象，应用乌拉地尔40-360 mg和/或丙泊酚50-300 mg，美托洛尔逆转伴发的心动过速或快速性心律失常。为了减少SNP注射后的恶心和呕吐，大多数患者需要静脉注射昂丹司琼和延迟口服尼莫地平以排空胃内容物。
每14天更换一次镀银的脑室导管，以最大限度地降低颅内感染的风险。脑脊液标本每隔2天分析一次。
测定脑脊液中莫西地明含量和SNP降解产物在技术上是不可能的。实验室监测仅限于血气、乳酸和高铁血红蛋白水平。
病人出院后6个月和18个月，由特定的医生对幸存者进行随访，包括一次核磁共振检查和一次来访。
统计分析
使用SAS版本9.4(SAS Institute Inc.，USA)进行统计分析。除描述性统计外，使用线性混合模型比较SNP前后的TCD和NIRS值，并计算相应的p值。该模型包括一个特定对象的随机拦截，用以解释使用限制最大可能方法重复测量同一患者TCD和NIRS值。基于合适的的模型，对使用SNP前后的TCD和NIRS值的平均差异评估其意义。所有结果都被认为是探索性的，而不是确定性的。当p≤为0.05且没有进行多次测试进行调整时，则认为p值显著(“有意义”)。总体显著性水平没有确定，也无法计算。功率分析显示，在我们的研究中，17名患者中平均每名患者进行10次(病理)测量，预期组内相关性ρ=0.5时，在平均血流速度和NIRS上，提供了至少80%的功率去监测与SNP临床相关的影响。这意味着注射SNP后，平均流速降低了13%(在注射SNP前后之间可测量变化的平均值，标准偏差为±50%)，NIRS值增加了15%(±25%)或更多。
结果：
17例患者(包括无反应者)可很好地接受和耐受高剂量的16 mg/h的吗多明持续静脉注射，1例患者因脓毒症原因最高计量为6.4 mg/h。
经TCD、CTA、CTP或DSA诊断，所有患者在第3~13天(平均7天；SD 2.5天)出现迟发性脑血管痉挛并伴有灌注障碍。
在16/17例注射吗多明达到16 mg/h的患者中，在380个完整的TCD中可记录到严重的血管痉挛(每个患者平均23次，SD 21次，范围4-86次)。共有208个TCD记录显示前循环平均血流超过150-290或BA>110 cm/s，172个TCD记录到增宽、脉搏不良的和丝状(微小或缓慢的)信号(上游狭窄段估计血流>350 cm/s)。由于SNP的使用减轻了“诱发性高血压”或血管痉挛自然病程的影响，MAP和ICP升高正常化之后立即进行对照性的TCD。在单次或重复注射SNP(平均剂量5.6mg；SD2.5mg；范围2-10mg)后，在96%的病例中，病理结果不久即明显减弱或逆转。在注射SNP后30-90分钟内，增宽、丝状/微小和迟缓的TCD信号完全或几乎完全正常(图2，表2)。有51例，无论是否增加SNP剂量，TCD的信号需要经过2-3次的注射SNP(总共128次重复注射)，才能恢复到正常。有一名患者对吗多明和SNP均无反应。
在有反应者中，单次和重复注射SNP后，平均流速下降了43%(平均100cm/s;SD44cm/s;范围40-300cm/s;p＜0.0001)和52%(平均96 cm/s；SD56 cm/s；范围40~350 cm/s；p<0.0001)。
小剂量的患者在TCD上表现出痉挛缓解，循环反应(高血压)从大约6 mg/h开始，因此我们假设阈值剂量的吗多明会影响SNP引起的痉挛和全身血压。
每次注射SNP后，ICP即刻升高。ICP<30 mmHg的短期升高未予处理，而>30 mmHg时则进行间歇性脑脊液引流，直到ICP恢复到初始范围，通常<5分钟。每一次给药都仔细监测MAP的变化，MAP保持在105 mmHg或以下。全身性高血压常伴有心动过速，并由SNP诱发，持续约20-60分钟，在此期间密切监测MAP、头颅灌注压(CPP)和ICP。由于MAP变化很快，CPP的变化没有记录下来，ICP很快恢复到初始值。没有证据表明观察到库欣反应。
根据TCD，先前已缓解的血管痉挛通常在注射SNP后的3-5小时内复发。注射SNP后血管痉挛的进展、消退和复发持续8天(SD 4天；范围2-16天)。
如果在应用SNP之前(CTA和CTP)和之后(DSA)进行成像，随后的DSA显示现有的灌注障碍和血管痉挛得到缓解(示例：图3)。
此外，在没有TCD指导的情况下，予每晚间歇性注射SNP和大剂量吗多明这个方案，在此期间没有更多的缺血事件发生(n=15名有反应的患者；占了83%)。未见弥漫性脑水肿。
单次和多次注射SNP后的NIRS值分别增加了17%(P<0.0001)和15%(P=0.02)(SD14%；范围5-85%)，3例患者(4%)的NIRS值保持不变，这两个显示相似的变化，很可能表明组织氧合增加，提示没有窃血现象。
有反应者存活率为29.4%。12名患者死亡，其中2名是因为夜间血管痉挛复发，其余10名是因为他们的危重疾病或根据他们的生存意愿在治疗范围内。对治疗无反应的人死于大面积中风。
一个由专门医生进行的随访(出院后6个月)显示，3名患者已完全恢复，并恢复到以前的生活和工作(17.7%)。1例患者左侧轻度瘫痪，但在兼职工作时仍能自由活动(GOSE8/6；mRS0/1；NIHSS0/2)。这四位患者中没有任何一位(23.5%)出现认知障碍。有一名患者需要高级护理。
不良反应
使用吗多明，可能会发生反弹现象。1例患者在吗多明剂量增加的过程中出现感染性休克，需要间断24小时注射大剂量的血管升压剂，然后以低剂量(1.6-3.6 mg/h)再次注射，持续5天。
患者在停用吗多明后迅速发展为严重的血管痉挛相关脑梗死。值得注意的是，尽管重新开始小剂量的吗多明治疗，但在吗多明剂量>6毫克/小时之前，这名患者对任何SNP(每4小时给药一次，n=36)都没有预期的MAP升高反应，这表明“饱和”剂量的吗多明对于发挥SNP的血管舒张作用是必要的。之后，没有进一步的梗死发生，有趣的是，每次注射SNP都伴有需要适当反应的高血压。
第二名患者，吗多明输注过程中意外中断超过3.5个半衰期，在CTA和CTP上显示出现大血管痉挛，血管被截断，并伴有严重的灌注障碍(图3和表3)。在紧急重新输注吗多明和重复应用SNP(n=5；6-10 mg)后，出现了严重的高血压，TCD值和DSA迅速恢复正常，显示灌注有显著改善。第二天的CT显示，以前显示脑血容量减少的区域出现了小的斑点状梗死。由于SNP的半衰期很短，预计不会出现反弹现象。
在一名患者中，先前存在的正常频率的心房颤动转变为房性快速性心律失常，美托洛尔逆转了这种房性心律失常。通常，SNP注射后会出现窦性心动过速。仅有一例出现高铁血红蛋白无症状升高(2.5%)，两名患者接受了预防性的硫代硫酸钠治疗防止氰化物中毒。还会经常出现呕吐和恶心。在脑脊液样本中，报告了一例金黄色葡萄球菌感染。
讨论
尽管使用标准治疗，高Hunt-Hess分级(IV/V° 有/无瞳孔扩张)的患者DCIS、迟发性脑梗死发生率(高达65%)和不良预后(高达90%)的风险增加。
总体而言，在所有级别的存活患者中，DCI的发病率为27-37%，5-10%的患者重返原来的工作岗位，75%的患者患有认知缺陷。
尝试许多治疗方法来解决这一严重的预后问题。这些措施包括使用SNP或在aSAH发生之后持续使用。结果令人失望，前后不一致，不可预测。可能的解释是，这些实验主要集中在大血管的痉挛，而不是实质和皮质水平的微循环。
由于这些小血管和大脑动脉的扩张依赖于血管中、脑内、和鼻旁的NO，因此我们补充外源性NO(吗多明和SNP)来抵消aSAH发生后的NO进行性丢失。
在神经学上可评估的患者中，触发SNP“局部”注射的因素是DIND的发展，在应用SNP后，DIND研究发展趋势迅速逆转。
不幸的是，在有DIND的情况下，昏迷的患者不能够进行及时干预所需的神经学检查。此外，以前还没有完美的神经监测替代方案，因为没有一种监测设备是完美的，即使是连续的TCD或EEG记录也容易出现错位或误读等问题。未被注意到的是，在任何时候，脑灌注障碍可发展为随后的梗死。在发生aSAH后，这些患者在任何时候都可能发展为迟发性缺血，而不会被察觉。
意识到这一问题，我们选择了多次的TCD，以了解每条基底动脉可能发生的变化情况，因为我们知道通过TCD不能获得微循环和实质灌注的可靠图像。
为了安排任何必要的抢救干预，我们测量了以下监测标准：平均血流量、Lindegaard指数和信号波形的变化(见上文)。
我们还使用双额面NIRS测量工具来测量组织的一般含氧量以及治疗过程中可能发生的任何变化。
如果没有一个自然的暂时的窗进行超声检查，我们在征得亲属同意后，在两侧钻人工窗。
应用SNP后，危重的TCD病理结果表现为迅速减弱或逆转至有意义的程度(p<0.0001)，NIRS技术测量到组织氧合明显增加(p<0.0001)。这很可能表明治疗是成功的，因为(a)对照测量是在重新建立MAP和ICP基线之后进行的，(b)尽管进行了标准治疗，高级别的血管巨大痉挛仍然存在，以及(C)顽固性巨大痉挛极少以快速的方式自发缓解。然而，我们不能绝对地排除SNP以外的其他变量的影响，因此，需要计划进一步的调查。然而，由于床边应用SNP的时机和控制导致了大量和重复的TCD的使用，痉挛的消退速度足够快，足以防止相关数量的继发性脑梗死，从而将其降低到低于这一亚组的预期数量(17%vs65%)。
基于现有的仅通过SNP进行单一治疗且治疗中断的文献报道分析显示，需要在注射SNP之前用≥6 mg/h的吗多明预饱和，似乎才能影响TCD值和NIRS值。
这可能是一种协同效应，避免了NO不足的影响，从而有利于内皮完整性和血管反应性，并允许SNP发挥其血管舒张作用。
由于吗多明似乎对大血管的痉挛没有明显的影响，而似乎对微循环有影响，因此吗多明和SNP的结合可能产生了协同作用，因此它对宏观和微循环都有影响。这一观点得到了早期报告(实验和临床上)的支持，即证实了发生aSAH后，以NO为基础的治疗在病理生理学上的重要性和临床有效性。
SNP引起的高血压通常与吗多明联合使用时发生，单独使用SNP的发生高血压的情况非常罕见。这种全身性高血压被认为是痉挛血管的颅内/脑内血管扩张的脑干反射，不应误认为伴有心动过缓的库欣反射。此外，颅内压升高是迅速可逆的，并且没有发生瞳孔扩张。
很有可能在没有TCD指导的情况下，按照计划夜间予SNP注射时没有发生血管痉挛，因为我们在所有用药后没有发现主要的全身性高血压。这一观察结果支持了这一假说，即全身性高血压是由痉挛血管的有效扩张引起的。
如果这些假设是正确的，那么我们的一些长期昏迷的特殊患者令人惊讶的高于平均水平的结果(17.7%回到了他们以前的生活，23.5%能够工作，29.4%存活)就可以解释了。
如果是这样的话，TCD监测可能是一种有用的策略，可以在发生aSAH后的患者和昏迷的患者中取得比预期更好的结果，因为这可能会支持及时使用抢救治疗措施，可以防止可逆性脑灌注障碍转变为永久性脑梗死。
我们提供了一个小的队列，除了标准化的研究条件外，我们还报告了我们的临床经验。为了验证我们的结果，有必要进行一项注册的试验，其中包括足够数量的不同神经外科学会世界联合会(WFNS)/Hunt和Hess分级的患者。幸运的是，德国政府将赞助一项三臂多中心研究。值得注意的是，在治疗期间，SNP引起的高血压将避免致盲。
局限性：
少数患者排除了随机分组和对照组。不幸的是，德国法律限制仅少数几个人和个案自由使用非正常同情或最后治疗手段。如上所述，计划进行一项有效的随机研究。
因为我们纳入了Yasargil修正的Hunt-Hess分级中最差的等级，所以出现了选择偏差和疾病严重程度偏差。此外，我们将我们的结果与文献中在大致相似的选定患者中获得的数据进行了比较(这些研究没有提供对患者病情的准确描述)，但分级的定义可能会有所不同(请参阅“附录”)。然而，一名专门的神经放射科医生分析了诊断成像结果，并由不知情的专门的医生进行随访。
由于我们和相关实验室的技术限制，无法测量NO供体或相关产品的血清或脑脊液水平。然而，我们研究中使用的单剂量和累积剂量的吗多明和SNP在临床实践(吗多明)或文献(SNP)中都很常见。吗多明的用量达到了心脏手术的最高推荐剂量，与文献相比，SNP的剂量处于中等范围。值得注意的是，需要避免严格使用吗多明时可能出现的反弹现象。
对于抢救治疗，我们也使用了动脉内血管痉挛松解术-这可能是一个干扰因素。然而，到目前为止，这种疗法对接受治疗的患者的益处还没有得到证实，可以说是很差的，特别是在Hunt-Hess/WFNS评分较高的病例中。
我们无法解决可能与SNP相关的神经毒性。然而，在另一个连续使用SNP的病例系列中，总剂量达到200毫克/24小时，却没有毒性报告。(本研究使用的SNP最大剂量为76 mg/24小时。)
结论
发生重度aSAH后，长期插管昏迷伴或不伴瞳孔扩张的患者，两个NO供体双脑室给药似乎是可行和安全的。最有可能的是，联合的NO供体迅速且可靠地让高级别的血管大痉挛的显著缓解，以及在使用SNP前后，应用TCD和NIRS测量的组织氧合水平相对上升。然而，高级别的血管大痉挛很少在自发过程中或通过标准的急诊治疗迅速消失。
对TCD流速和形状上出现严重变化的病人进行频繁的TCD评估，这些评估导致床边应用SNP，而不会因为运输、准备其他抢救治疗或诊断而损失时间。
在发展为不可逆性脑梗死形成之前，可能是因为SNP减少了血管大痉挛。夜间注射SNP的计划按固定的时间表进行，并由NICU的值班医生实施，这可能也有助于减少相关的血管痉挛和灌注障碍。
对于NICU团队来说，这种立刻可以使用的床边工具可以避免病情严重的患者接受运输、检查和紧急治疗，并且对于患者和医务人员来说都是危险和花费巨大的，并且尚未被证明是有效的。
在我们的小队列中，我们观察到长期昏迷患者迟发性脑梗死的发生率比预期低得多，这可能导致了比预期更好的结果。显然，需要对我们的初步结果进行评估。德国政府将赞助一项前瞻性的、随机的、有足够数据支持的研究。
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