张海松 蔡君婷 翻译 徐道妙 校对
摘要：本研究的目的是探讨腹内压升高（IAP，intra-abnormol pressure）是否与肠内营养相关胃肠道（GI，gastrointestinal）并发症的发生率升高相关；并评估IAP作为肠内营养（EN,enteral nutrition）不耐受的预测指标的价值。将重症监护病房（ICU, intensive care unit）中需要至少5天肠内营养支持的机械通气患者纳入此项研究。本研究为前瞻性、观察性、非介入性和多中心的。按既定方案实施肠内营养并处理胃肠道并发症。IAP通过导尿管测定。出现任何胃肠道并发症的患者被定义为肠内营养不耐受。每日监测与EN、IAP和GI并发症相关的变量。统计分析比较无胃肠道并发症组（A组）与存在胃肠道并发症组（B组）的数据差别。本研究从28个ICU中共纳入了247例患者（A组119例，B组128例）。两组间并未发现组间差异。B组患者需要进行EN（8.1±8.4 vs.18.1±13.7）、机械通气（8.0±7.7 vs.19.3±14.9）和在ICU（12.3±11.4 vs.24.8±17.5）的停留时间均更长（p<0.001）。两组患者在胃肠道并发症发生前的IAP水平分别为（14.3±3.1 vs.15.8±4.8）（p<0.003）。对肠内营养不耐受的最佳IAP临界值为14 mmHg，但其敏感性和特异性较低。虽然较高的IAP水平与EN不耐受相关，但IAP本身并不能作为危重病患者EN不耐受的良好预测因子。
关键词：肠内营养；肠内营养不耐受；胃肠道并发症；重症监护病房；腹内压
简介
肠内营养是危重病患者营养治疗的首选途径。肠内营养可能保护消化道结构和功能，并限制细菌移位，且与肠外营养相比，肠内营养的并发症较少且轻。事实上，早期肠内营养（在患者入院后24小时内开始）与降低感染性并发症的发生率、住院时间和死亡率有关。但认为与胃肠道并发症的发生率升高相关。
在临床实践中，EN不耐受可包括患者出现呕吐、反流、腹胀、腹泻和便秘等症状。为了更好地定义和管理这些患者的不耐受情况，我们建议提高“正常”胃残余容积（GRV，gastric residual volumn）的阈值（500 mL）。然而，GRV在监测危重病患者EN耐受性方面的价值仍存在争议。
在这项研究中，我们探讨腹内压水平（IAP）作为预测患者胃肠道并发症发生相关指标的价值。已有几位作者认为IAP值的增加与呼吸、心血管、肾脏和胃肠道功能紊乱存在相关性。促炎细胞因子水平升高可能与IAP值升高后的器官功能障碍相关。鉴于IAP对胃肠功能的影响，一些作者提出IAP值应被纳入到胃肠功能衰竭或肠功能障碍的评分中。
本文提出了一个假设，即预计IAP水平的升高可能与危重患者的EN不耐受相关，并且评估了IAP值是否可以预测这些患者的EN不耐受。
材料与方法
在西班牙的28个成人重症监护病房进行了一项为期4个月的观察性、非干预性、前瞻性的ICU研究。本研究纳入的患者为需要进行至少5天经鼻胃管肠内营养（EN）及机械通气治疗的ICU成年患者。但不包括通过十二指肠或空肠管喂养的患者。喂养管的正确位置在肠内营养开始前经影像学检查确认。
存在有可能干扰IAP测量因素的患者，如出现腹水、膀胱手术或神经源性膀胱，则被排除在研究之外。
每个中心的参与研究人员均计算了患者的营养需求，并指出了肠内营养配方的类型。按照西班牙营养和代谢工作组的建议来计算每位患者的需求量。饮食类型和热量摄入（25-30 Kcal/kg/d）由每位研究人员决定。第一天开始肠内营养时需达到目标摄入量的50%，第二天目标是达到100%。
在肠内营养的前3天应用胃复安（10mg静脉滴注，每8小时）。应用先前建立的方案进行EN管理以及GI并发症的定义和管理。每天对病人进行检查，以检测胃肠道并发症的发生情况。患者每天接受检查，以检测是否存在胃肠道并发症。如果患者在ICU停留期间出现任何胃肠道并发症，则考虑EN不耐受。在不耐受的情况下，根据针对每个并发症的特定算法减少进食量。不因IAP值高低而改变EN。
根据本组公布的标准定义以下胃肠道并发症：a）腹胀：腹部探查时出现改变，腹围和腹腔直径较前增大；b） GRV升高：每次GRV评估中恢复的胃容量等于或大于500 mL。GRV在进行肠内营养的第1天每隔6小时测量一次，第2天每隔8小时测量一次，第3天以后每天测量一次。对患者出现EN不耐受时每6h进行一次GRV测定。未定义每日最大GRV值；c）呕吐：经口排出肠内营养食物；d）饮食反流：在口腔或鼻腔中发现喷出或未喷出的肠内营养食物；e） 腹泻：在24小时内出现五次或更多的液态粪便，或估计粪便量等于或大于2000 mL/天；f）便秘：进行肠内营养后7天内无大便排出，或从肠内应用营养素的第一周起连续3天无粪便排出。
我们还评估了肠内配方食品的肺吸入情况。在常规气管抽吸术中的抽吸物中出现肠内营养食物时，即可诊断为误吸。根据CDC/NHSN标准对肺炎进行定义。肺炎的诊断不需要通过微生物学检查。
对患者进行随访，直至重症监护病房内EN结束、从ICU转科或ICU内死亡。数据收集的时间范围最多到转出ICU后28天。期间如果因任何原因停止肠内营养超过12小时，患者将退出研究。
通过将Abdo Pressure®系统（CONVATEC®）连接到膀胱导管来测量IAP。在确保没有腹部肌肉收缩，并将传感器调零到腋中线水平后，患者在呼气末每6小时进行一次测量。IAP以mmHg表示。
变量
在患者转入ICU时收集人口统计学变量和入院诊断。记录进入ICU后前24小时的病情严重程度评分（APACHE II评分和SOFA评分）。记录以下EN相关变量：从入院到开始EN的时间、计算的能量需要量、肠内营养配方、胃肠道并发症、EN持续时间和停止应用EN的原因。容积比（VR，volumn ratio）作为衡量每日肠内营养效果的指标，计算公式如下：VR（%）=（给药量/处方量）×100。
在研究期间，每隔6小时测量一次IAP。出于统计目的，我们将每日测得最大IAP值定义为当天的IAP最高值。GI并发症前的IAP定义为最接近GI并发症发生时间点所测得的IAP值。
研究的预后变量包括应用机械通气的天数、ICU停留时间、最初24小时的SOFA评分、第5天SOFA评分、最终SOFA评分（EN结束时的SOFA评分）和患者的最终预后。
数据是前瞻性地通过网络收集的临床报告表（CRF），由每个中心负责病人的医生填写。与本研究的主要负责人（LB，JCM）讨论差异，并在提交每个CRF表后进行数据验证和统计分析之前予以更正。
统计方法
收集到的数据由一个独立机构（Servei d'Estadística de la Universitat Autònoma de Barcelona）使用软件包SPSS 19.0进行分析。
分类变量用于显示按反应类别划分的各组患者数量和百分比。根据用于检验正态分布的Kolmogorov-Smirnov检验结果，提供连续变量的均值和标准差（SD）或中位数和IQR（四分位间距）。分类变量应用卡方检验进行比较。使用Student t检验（两个类别）和方差分析（超过两个类别）对正态分布的连续变量进行比较。当连续变量不是正态分布时，所用的统计检验是二分类的Mann-Whitney U检验或二分类以上的Wilcoxon秩检验。
为确定预测肠内营养不耐受的最佳IAP值（诊断试验评价），采用受试者操作曲线（ROC）曲线分析。假设α=5%，β=10%，估计所需样本量为220例。设p<0.05为差异有统计学意义。
伦理批准和知情同意
研究方案由两个协调中心的机构审查委员会批准：德国Trias i Pujol医院调查委员会（参考号：EO-11-078）和“奥克托布里12号大学Clínica del Hospital Universitario 12 de Octubre”（参考号：11/248）批准本研究方案，并适用于参与研究中心。从所有参与研究的医学中心患者或其合法代理人处获得其知情同意。这项研究是按照既定的伦理标准进行的。
结果
本研究共纳入了257名患者。每个参与的医学中心纳入8.8±3.0（平均值±标准差）名患者（范围2-14）。由于IAP或EN数据不完整，10例患者被排除在最终分析之外。A组（无胃肠道并发症组）119例，B组（存在胃肠道并发症组）128例。
两组之间的年龄、性别分布、诊断、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分和从入院到开始EN的时间未发现差异（表1）。
我们共监测了2494个EN日。高蛋白饮食占35.7%，血糖控制饮食占23.4%，ARDS饮食占18.1%，药物营养饮食占10.5%。饮食类型并不能决定进一步并发症的发生。两组的平均每日饮食量相似。无胃肠道并发症的患者容积率较高。A组中有更多的患者从EN结束后改为口服饮食（表1）。
B组患者的胃肠道并发症以腹泻为主（19%），其次为便秘（表2）。
有胃肠道并发症的患者（B组）应用EN的天数、机械通气天数和ICU停留时间均高于无胃肠道并发症的患者（A组）。但两组在重症监护室的死亡率相似（表1）。各组间IAP值不同（表3）。两组间的平均每日IAP值相似，但B组的每日IAP最大值更高。B组患者胃肠道并发症前IAP值较高，为15.8±4.8mmhg（平均值±SD）。
根据A组患者的平均每天IAP值和B组的GI并发症前IAP值，构建受试者操作特征曲线（ROC曲线），曲线下面积为0.595，表明IAP在预测胃肠道并发症发生方面的诊断能力较低（图1）。在ROC曲线中，确定IAP值为14mmhg是预测胃肠道并发症的最佳临界值，但其敏感性较低（58.6%），特异性也较低（48.7%）（图2）。
讨论
这项前瞻性多中心研究的结果表明，不能耐受肠内营养的患者表现出较高的IAP值。
其他作者已经证实过IAP与EN不耐受之间的关系。Reintam等结合应用肠内营养耐受性和IAP值建立了一个胃肠道衰竭评分，此评分对ICU内死亡率具有预测价值。在这项研究中，作者并未评估IAP和EN耐受性之间的可能联系，尽管在后来的一项试验中，他们报告这种联系不存在。然而，他们确实注意到，IAP升高和存在肠内营养不耐受症状的患者预后更差。IAP与肠内喂养耐受性之间的复杂关系已在几项研究中进行了探讨，旨在明确这两个因素之间的关联度。
Bejarano等评估了基线IAP值（开始EN前）与EN耐受性之间的关系。根据他们的发现，APACHE Ⅱ评分结合IAP值可以预测患者的EN耐受性。在他们的预测模型中，APACHE Ⅱ评分较高的患者在较低的IAP值时即可表现出不耐受性，而APACHE评分较低的患者则需要较高的IAP值才能出现EN不耐受。在我们的研究中，不耐受组的APACHE评分值没有明显升高，可能是因为其复杂性更高，因为我们的目标不是在EN开始时评估其耐受性，而是在ICU停留期间评估不耐受性。此外，EN不耐受的标准也不一样。在Bejarano等的研究中。GRV>200ml已经被认为是EN不耐受；在他们的研究中，在EN开始前IAP为14mmHg的患者，若其APACHE II评估值高于14分，则有很高的EN不耐受风险。在我们的研究中，14mmHg的IAP值被发现是预测EN不耐受的最佳临界值。然而，鉴于其敏感性和特异性较差，我们不建议将其应用于临床实践。应注意这两项研究中研究人群之间存在某些差异；Bejarano等的研究中研究样本主要由术后或创伤患者组成，而我们的研究样本以内科原因入ICU的患者为主。此外，Bejarano等的研究中还纳入了通过空肠管接受肠内营养的患者，而我们的研究并未将其纳入。患者诊断或肠内营养管位置对IAP的影响及其对EN耐受性的影响是经推测得出的，目前还不能用现有的数据来确定，但这是一个非常有趣的研究方向。
Hill等检测了IAP值升高对胃肠功能的影响。尽管研究中纳入的患者数量很少，但作者观察到，IAP值升高与胃肠功能恶化、EN不耐受、住院时间延长和死亡率升高相关。到目前为止，基于已发表的数据和我们自己的发现，我们还不能建立预测危重患者EN不耐受的IAP阈值。IAP可能是EN不耐受的一个有价值的预测因子仍是一个很有吸引力的假说，但其需要进一步的研究来证实。
有趣的是，我们纳入的患者的平均IAP值为14.8 mmHg(表3)。根据腹内高压共识会议，我们的患者被归类为“中度腹高压”。我们的数据还表明，我们的患者的IAP值明显高于在同一次会议上定义的危重患者的“正常”值。其他作者也报告了这一患者群体的IAP值高于共识值。我们每天每6小时测量一次IAP值。当我们分析它们时，我们意识到每天的IAP值测定之间有重要的差异。我们认为IAP测量值会受到腹部手术、肥胖、机械通气、测定方法本身等多种因素的影响，因此我们认为日均IAP值比当天IAP最大值更可靠。鉴于这些报道，我们认为有必要修改目前对IAP和腹腔间室综合征的定义，以及与危重患者的相关性。
我们研究的主要局限性是胃肠道症状定义的主观性，以及这些患者和所涉及ICU间的异质性。平均IAP为14 mmHg为低度腹内高压。众所周知，IAP值越高，腹部并发症就越严重，也可能会对预后产生不利影响；因此，建议扩大样本，以增加IAP值较高的患者数量。
在以前的工作中，我们观察到危重患者与肠内营养相关的主要并发症是胃残留量增加。然而，通过将GRV的可接受阈值提高到500mL，我们注意到其他并发症如腹泻和便秘，比高GRV更常见。腹泻的发病率高于其他文献报道的发病率，但与我们小组先前进行的研究中获得的结果相当，在这些研究中，对胃肠道并发症的定义相同。
胃肠道并发症的出现对预后存在影响。尽管死亡率没有受到影响，但相关患者可表现出更糟糕的预后变量，如需要更长的机械通气时间和住院时间。其他作者也描述了肠内营养期间胃肠道并发症的有害影响。然而，目前还不清楚观察到的更差的预后是患者胃肠道并发症的直接结果还是其他因素的作用。需要进一步的研究来确定这一问题。
本研究是第一个旨在确定IAP值是否能够预测危重病机械通气患者的EN不耐受的前瞻性多中心试验。我们研究的优势之一是，由一组在危重病及其相关研究领域具有丰富营养支持治疗经验的研究人员进行的。肠内营养及其相关的胃肠道并发症的定义和处理均有固定程序。此外，在参与的医学中心使用相同的程序和设备测量IAP。然而，尽管我们做出了努力，我们仍然不能证实是否存在一个合适的IAP值来预测EN不耐受。未来的研究可集中在更具体的危重患者类别上，并使用新的方法来测量IAP，这些因素可能会确定或影响我们的结果。
结论
在这项研究中，我们检验了腹内压（IAP值）的增加可以作为危重病患者肠内营养不耐受的标志物的假设。我们的结果表明，肠内营养不耐受患者的IAP值会升高。然而，我们并没有找到可以预测肠内营养不耐受的IAP值临界点。IAP值对危重病患者肠内营养耐受的影响有待于进一步研究。
联系客服
