张晓蕾 黄立 翻译 赵双平 校对
摘要：通过动脉压力感受性反射可以产生足够的灌注压力，以将氧输送到身体组织。但是，尚不清楚压力感受反射对脑血流（CBF）的重要性。另一方面，有证据表明动脉压力反射功能在维持脑稳态中起着重要作用，例如，脑代谢，脑血流和认知功能。例如，轻度的认知障碍患者压力反射的敏感性降低，而阿尔茨海默病患者的压力反射的敏感性会进一步降低。这些临床发现表明，CBF和脑功能受到通过动脉压力反射调节的全身血压的影响。但是，动脉压力反射功能障碍可能会影响CBF调节以及潜在的神经元功能，但是要确定这一观点是艰巨的，因为神经系统疾病会独立影响全身循环和脑循环。通过动脉压力反射对血压调节对脑功能和脑血流调节的影响的最新见解可能有助于阐明这一重要问题。这篇综述总结了有关动脉压力反射对维持脑血管调节的直接（自主神经调节）和间接（全身血压调节）贡献的最新发现。
关键词：脑自动调节功能，脑二氧化碳反应性，脑血流调节，压力感受器反射，自主神经功能，全身血压调节
引言：
对动脉血压(ABP)的适当调节是通过动脉压力感受性反射调节交感神经对心血管系统的影响，以及副交感神经对心脏活动的影响。另一方面，尚不清楚压力反射对脑血流（CBF）的重要性，因为ABP变化对CBF的影响会因脑自动调节而减弱。然而，有力的证据表明动脉压力反射功能在维持脑稳态中起着重要作用，例如，脑代谢，脑血流动力学和认知功能。例如，轻度认知障碍（MCI）减弱了压力反射的敏感性，而阿尔茨海默氏病则进一步降低了压力反射的敏感性（图1）。此外，Tarumi等将健康受试者与MCI患者进行了比较，证明脑神经元纤维完整性与动脉压力反射功能和认知能力有关。相比之下，最近的一项研究表明，尽管CBF降低，痴呆患者的动态脑自动调节功能也没有改变。因此，这些临床发现表明血压调节对于维持脑稳态具有重要作用，因为认知功能很可能受动脉压力反射引起的全身血压调节的影响。
虽然高血压被公认为脑血管疾病的危险因素，但狄金森和托马森提出的“自私的大脑假说”认为高血压对于维持大脑灌注是必要的。根据这一假说，高血压可以认为是大脑灌注不足的结果，特别是在向脑干(神经系统的中心)供应血液的大脑后动脉。这个概念可能是合理的，因为脑血管重构和低灌注发生在高血压发生之前。此外，与未治疗的高血压患者相比，接受治疗的高血压患者血压正常时，其脑血流量和脑血流灌注较低，脑血管阻力增加。脑过度灌注可能会增加血脑屏障受损的风险，而脑低灌注可能会削弱脑功能，包括自主神经系统。的确，接受降压药治疗的高血压患者患痴呆症的风险增加。因此，脑血流灌注的控制对于维持足够的神经元微环境稳态和自主神经功能是重要的，这表明脑血流量的调节与血压调节密切相关。
以往的研究提供了动脉压力感受性反射可能介导脑血流调节与全身血压关系的线索。然而，脑血流调节是高度复杂的，受神经源性、血流动力学、自身调节和代谢因素的影响。这意味着动脉压力感受性反射对维持脑血管调节的直接(自主调节)和间接(全身血压调节)的作用很难区分。然而，最近关于通过动脉压力反射调节血压对脑功能和脑血流调节的影响的研究可能有助于阐明这一矛盾。
压力感受性反射与脑血流量调节
动脉压力感受性反射-全身血压调节
ABP的改变导致位于颈动脉窦分叉和主动脉弓的压力感受器的构象改变，导致传入神经元边缘的改变。舌咽神经的一个分支，即舌咽神经动脉窦支，感受来自颈动脉压力感受器的脉冲，而迷走神经的分支则感受来自主动脉压力感受器的脉冲。这些传入信号集中在延髓孤束核(NTS)内。在负反馈控制系统中，颈动脉机械感受器起传感器的作用。神经调节将以适当的方式影响心脏和血管，使ABP恢复原来的压力。压力感受性反射介导的自主神经活动和ABP的改变可能影响脑血管系统，尽管它们的相对作用尚不清楚。例如，急性高血压通过动脉压力反射降低交感神经活性，导致外周血管扩张。相反，通过脑血流自动调节功能保护血脑屏障免受急性高血压冲击，需要收缩脑血管。然而，我们目前尚不清楚压力感受器引起的交感神经活性降低是否能改善自身调节引起的脑血管收缩。
脑血流调节
脑血流自动调节功能
Lassen的经典理论确立了这样的概念，即尽管平均动脉压在60-150mmHg之间变化，人类的脑血流量仍保持在一个稳定的范围内。这种关系被称为脑血流自动调节功能(CA)，是一种脑内血流调节的动态平衡机制，当脑灌注压改变时，脑血流自动调节功能发生变化，并通过控制脑血管阻力起作用。脑灌注压的急剧升高会引起脑血管收缩，反之，脑灌注压的急剧下降会导致脑血管扩张，使CBF在60-150mm Hg之间的ABP范围内保持相对恒定。
动脉二氧化碳分压(PaCO2)
动脉血二氧化碳分压(PaCO2)是脑血流量(CBF)的重要调节因子，其变化可引起脑血流量的反应，称为脑血管CO2反应性。低碳酸血症引起脑血管收缩，减少脑血流量，从而减缓脑组织二氧化碳分压的进一步下降。相比之下，高碳酸血症通过扩张脑血管增加脑血流量，从而限制脑组织二氧化碳分压的升高。大脑神经的激活程度，如睡眠时的激活程度，会影响脑血管对二氧化碳的反应性。动态CA（脑自动调节）（即CBF的快速变化，可缓冲ABP的短暂变化）受脑血管对CO2的反应性影响，即低血压或高血压分别导致CO2积聚（高碳酸血症）或CO2清除（低碳酸血症）。
动态CA（脑自动调节）与脑血管CO2反应性的相互作用
过去，CA主要是通过CBF与ABP之间的稳态关系来评估的。此方法称为“静态”脑血流自动调节功能测试。以往对CA的评价主要以CBF与血压之间的稳态关系来评价。这种方法被称为“静态”自动调节试验。此外，CA还可以通过动态方法进行评估，方法是测量血压快速变化时的相对脑血流量(CBF)变化。与通过静态自动调节测试评估的“静态CA”有所区别。Aaslid等人的早期工作提供了实验证据，即低碳酸血症可改善动态CA，而高碳酸血症会损害动态CA。由于脑血管的CO2反应性与通气对CO2的反应紧密相关，因此CBF的调节受分钟通气（VE）的中枢化学反射控制的影响。值得注意的是，在一系列病理状况（例如，慢性肺病，心力衰竭和睡眠呼吸暂停）中，呼吸的中枢化学反射控制明显异常，并且可能使动态CA发生改变。然而，这种通过动脉二氧化碳变化而导致的动态CA改变的生理意义或影响尚不清楚。生理学上可以推测，高碳酸血症或低氧条件下脑血流调节的减弱是对大脑中异常气体浓度的补偿。例如，动态CA因中枢呼吸化学反射功能障碍引起的高碳酸血症而减弱，随着血压的升高，高碳酸血症会加速脑血流量的增加。CBF的这种额外增加增加了高碳酸血症导致的二氧化碳流失，从而减少了与高碳酸血症相关的酸中毒。动态CA的减弱可能是对抗功能失调的中枢呼吸化学反射以维持二氧化碳稳态所必需的。
压力反射功能与脑血流调节的矛盾:动态CA
通过自主神经系统的动态CA和动脉压力感受性反射功能对CBF的调节起着矛盾的作用。例如，在ABP急剧升高期间，动脉压力感受器负荷抑制交感神经流出，同时增强延髓NTS的迷走神经活动，从而使ABP降低到接近基线水平，心率和外周血管阻力降低。重要的是，如果交感神经的激活直接影响脑血管，压力感受器负荷可以导致交感神经活动的降低，从而可能随后扩张类似于外周血管的脑血管。相反，ABP的急剧升高通过动态CA引起脑血管收缩以维持CBF相对恒定。换句话说，这些不同的生理机制导致了脑血管控制的悖论：ABP的急剧升高可能通过自主神经系统的动脉压力反射控制而诱导脑血管扩张，而动态CA则收缩脑血管。在这一背景下，全身血管和脑血管自主神经流出可能存在区域性差异；然而，交感神经活动对脑血管系统的作用在人类中仍存在争议。
压力反射功能与脑血流量调节的悖论：动态CA
动脉压力感受性反射功能通过自主神经系统对CBF的调节起着矛盾的作用。例如，与前面描述的ABP升高相反，ABP的急剧下降会刺激动脉压力感受器，从而激活交感神经输出，抑制心血管中心的迷走神经活动，从而随着HR和外周血管阻力的增加，使ABP增加到接近基线水平。如果对脑血管的自主控制类似于外周血管，则在ABP下降期间，通过刺激压力感受器增加的交感神经活动可能导致脑血管收缩。然而，同时ABP的急剧下降会阻止二氧化碳从脑组织中排出，因此脑血管的二氧化碳反应会导致脑血管扩张，从而预防大脑中的酸中毒。总而言之，ABP的急剧下降通过自主神经系统的动脉压力反射控制来收缩脑血管，而脑血管的二氧化碳反应导致脑血管扩张(图2)。因此，通过压力感受器的脑血管运动可能被认为是一种自相矛盾的反应，几乎没有生理益处。动脉压力感受性反射与脑血管动态CA或脑血管二氧化碳反应性之间的这种不一致性缺乏解释，并使动脉压力感受性反射在CBF调节中的实际作用复杂化。脑血管系统对自主神经活动的反应可能有别于外周血管系统。
在接下来的段落中，我们将讨论动脉压力感受器对脑血管的直接和间接影响。概念原理图如图3所示。
动脉压力反射(自主神经调节)对脑血管的直接影响
在一些动物模型中，动脉压力反射和脑循环通过自主神经系统直接相关。例如，在大鼠颈髓切断术和迷走神经切断术中，局部额叶和枕叶皮质）的脑血流量可以通过刺激孤束核的中间部分而增加。一方面，主动脉窦去神经可消除血压急性增高时的脑血管扩张。此外，压力感受器刺激引起脑血管运动，而颈交感神经干的交感传出在压力感受器失活时升高。同样，化学刺激麻醉大鼠延髓腹外侧区也能增加CBF。此外，孤束核的破坏损害了CBF的调节（如CA）。这些先前的动物研究部分解释了压力反射引起的自主神经活动改变对脑血管系统的影响。
然而，这些先前的动物研究表明，自主神经对CBF(在麻醉等情况下)的影响是唯一的开环特征。尽管压力感受器反射的激活可以改变许多影响脑血管系统的生理因素(图3)。因此，通过动脉压力感受性反射的自主神经控制在CBF调节中的作用尚不清楚。事实上，传统上在人类，交感神经活动的增加对脑血管系统的影响有限，特别是在休息时。的确，颈部交感神经刺激对视网膜氧分压以及葡萄膜、视网膜和CBF的影响微乎其微，尽管人类的脑血管由交感神经纤维支配。
有趣的是，Heistad等人在动物模型中发现，交感神经刺激可降低重度高血压时的脑血流量，尽管其在静息状态下的反应较小。这些来自动物的发现可以在临床试验种重现，因此用哌唑嗪(一种α-1肾上腺素能受体阻滞剂)抑制交感神经激活不会改变正常血压条件下人类的脑血流量，但它会随着血压的降低而增加高血压患者的脑血流量。此外，高强度运动已被证明能引起脑血管阻力的增加。以往的研究表明，交感神经兴奋引起的CBF反应具有合理的生理影响，因为脑血管收缩可能是防止高血压时局部过度灌注和血脑屏障受损的重要机制。此外，已有研究表明，自主神经活动改变了脑血流量的调节机制。阻断交感神经激活，减弱了CA，增强了CBF对PaCO2的反应性。
重要的是，这些发现表明，不同的生理状况，尤其是在高血压状况下，会改变或增强交感神经活动变化对脑血管和CBF调节机制的直接影响。换句话说，交感神经活动对CBF调节的贡献取决于生理和病理状况，这也许就是为什么其他人建立的交感神经活动对CBF调节的直接作用仍然不一致的原因。自主神经功能对脑血管系统的异质性贡献可能限制局部过度灌注，保护血脑屏障不被破坏，然而，这些可能性还没有被清楚地阐明。例如，以前有研究报道，在体位性压力下CBF降低，用以表明这种脑血管反应很可能是由压力反射介导的交感神经激活引起的。但是，这种CBF反应在生理上很难理解，因为动脉和压力反射是维持脑灌注压力和神经元稳态的主要机制。张等人使用自主神经阻滞剂，证实了这个问题，并证明了体位压力引起的压力反射引起的交感神经兴奋并不影响脑血管。因此，在这种情况下，动脉压力反射对CBF调节的主要影响可能是其血流动力学效应的间接结果。
动脉压力反射(全身血压调节)对脑血管的间接影响
心输出量是否影响CBF？
心输出量可能直接影响CBF，当患者因为使用β1受体阻滞剂或在存在心力衰竭或心房颤动时，运动过程中CBF的增加因为心输出量的减少而减少。我们观察到CBF与受试者静息和运动时心输出量的变化呈线性相关（图4）。此外，心输出量和CBF之间的线性回归斜率在静息时比运动时更大（P=0.035）。研究发现，在运动过程中心输出量的变化对颈动脉压力反射控制ABP的贡献是最小的，即使颈动脉压力反射介导的总血管阻力的变化对ABP的变化有显著贡献。这些结果表明，心输出量是CBF的一个重要决定因素，特别是在运动期间，任何通过动脉压力反射的心输出量的变化都可以直接影响CBF。然而，根据我们先前的研究，心脏的颈动脉压力感受性反射对CBF的调节作用可能被低估。
心脏压力感受器反射功能对动态CA有贡献吗？
由于大腿袖带松解术是一种非侵入性和非医学性的方法，因此常被应用于动态CA的评估。然而，释放大腿袖带会引起一种综合的生理反应，不仅包括脑血管的改变，还包括动脉压力反射介导的外周血管和心率的改变。由于与大腿袖带松开相关的动脉压下降不会改变中心静脉压(因此SV)，反射性心动过速与心动过速的程度成正比地增加心输出量。在此背景下，我们确定了急性低血压时动脉压力感受性反射介导的心动过速和由此引起的心输出量的变化时的动态CA。在交感神经或胆碱能阻滞前后诱发低血压。大腿袖带松开引起一过性的ABP下降和由此产生的心动过速，这种心动过速随着迷走神经阻断而减弱。与对照组和β1-肾上腺素能阻断条件相比，迷走神经阻断条件下动态CA也减弱，并且与减弱的心动过速反应有关(图5)。这些数据也强调了心脏压力感受器反射在脑血流调节中的重要作用。
心血管功能对CBF的直接影响
由于体位应激(如下肢负压，LBNP)会减少中心血容量，从而减少脑血流量，因此心功能会影响脑血流量。在我们之前的研究中，我们通过频域分析表征了心脏到大脑的搏动性血流动力学传输(图6)。下肢负压期间主动脉压（AoP）保持良好，但AoP的搏动逐渐降低。这项研究的新发现是，轻微的LBNP刺激（LBNP的−20和−30 mmHg，图6）显著增加了从搏动AoP到搏动CBF速度的归一化传递函数增益，这种反应与通过动脉压力感受器的刺激而增加的全身血管阻力有关（图6，右下）。换句话说，压力反射诱发的全身性血管收缩可能会削弱对搏动性血流动力学向大脑缓慢传递的作用。但是，这些发现也提供了压力反射功能间接影响CBF调节的证据。
外周血管通过动脉和心肺血管反应对CBF的影响
与诸如LBNP等低血容量疾病相比，失重引起的高血容量通过动脉和心肺压力反射保持了足够的CBF。在抛物线试验中，压力感受器的急性刺激极大地引起了交感神经活动的减少，因此独立于脑血管系统而降低了周围血管阻力（图7）。另外，急性高血容量使动态CA减弱。这些发现表明，压力反射功能主要通过周围血管影响CBF调节，而不受自主神经系统的直接影响。这种调节机制对于在血容量过高的情况下维持合适的脑血流量至关重要。如果在高血容量的情况下外周血管不受全身血容量和血压变化的控制，则大脑的高灌注可能会破坏血脑屏障。此外，如果压力反射介导的自主神经控制直接影响CBF，则不能充分控制，因为高血容量引起的交感神经活动性降低导致血管舒张，CBF增加更多。
压力感受器反射功能与脑神经元纤维完整性密切相关
压力反射敏感性已显示与大脑神经元纤维完整性和主动脉硬化程度相关。我们最近的研究测试了具有正常认知功能和阿尔茨海默氏病的前驱期的老年受试者（图8）。使用改良的牛津法评估心血管压力感受性反射敏感性，静脉推注硝普钠建立低血压模型，后期使用去甲肾上腺素建立高血压模型，以诱导ABP发生较大变化。在后期追踪中，通过扩散张量成像对脑部MRI进行评估，以评估其白质轴突纤维束完整性，该定量量化了轴突纤维束内水扩散的方向性和大小，并提供了脑白质的微结构完整性度量。这项研究表明，无论老年人的认知状态如何，分数各向异性（FA）降低和径向扩散率（RD）升高都与老年人的压力反射敏感性降低和执行功能表现差有关。从生理上讲，较低的FA反映了神经元纤维束完整性的整体降低，而较高的RD则提示了轴突脱髓鞘。
这项研究表明，较低的分数各向异性（FA）和较高的径向扩散性（RD）与老年人的压力反射敏感性降低和较差的执行功能表现有关，而与他们的认知状态无关。从生理上讲，较低的FA反映了神经元纤维束完整性的整体降低，而较高的RD则提示轴突脱髓鞘。此外，与高血压相比，我们观察到低血压期间神经元纤维完整性与压力反射敏感性之间的联系更紧密。因此，这些结果共同表明，压力反射介导的ABP调节受损，尤其是在低血压期间，可能会对脑结构产生不利影响，并且还可以作为心血管标志物，用于检测认知障碍风险增加的老年人
总结：
以往的研究表明，动脉压力感受性反射对CBF调节有直接和间接影响(图3)。因此，毫无疑问，动脉压力反射可能通过控制全身循环在CBF的调节中发挥重要作用。但是，CBF的动脉压力反射控制与周围血管系统并不完全相同，因为脑循环不仅受自主神经功能的全身作用，而且受CA和脑血管CO2反应的独特机制的影响。因此，自主功能对CBF调节的相对贡献仍然未知，并且压力感受性反射对CBF调节的生理作用也仍然存在争议。例如，当ABP急剧升高时，压力感受性反射导致外周血管扩张以降低动脉血压，但需要收缩脑血管以保护血脑屏障。事实上，急性高血压不会降低脑血流量，也不会通过压力感受器负荷引起脑血管扩张。
全身和脑血管之间的自主神经控制可能存在局部差异。此外，直接（自主神经调节）和间接（全身血压调节）压力反射对CBF调节的作用可能不固定。例如，在高血压患者中，直接交感神经激活会引起脑血管收缩，但在血压正常的受试者中不会发生。重要的考虑因素是动脉压力反射与参与CBF调节的许多其他机制之间关系的复杂性（例如，心输出量，PaCO2，PaO2和化学感受性反射）。此外，交感神经激活以及心输出量和呼吸系统可以改变CBF调节系统。因此，应该考虑控制动脉压力感受性反射或其他生理因素的改变，以维持足够的CBF，特别是在疾病情况下，例如心血管疾病，尽管动脉压力感受性反射在CBF控制中的作用一直难以阐明清晰，因此常常被低估。
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