Stroke：一下子脑保护剂都来了？

出血性卒中是一种致命的脑血管疾病，其患病率和死亡率都很高，脑出血（ICH）占全世界卒中的10%和27%，30年来高死亡率和患病率一直没有改变。鉴于高患病率和死亡率，通过大型多中心试验多次评估过药物和外科治疗的疗效，但没有显示出良好的预后。

危重病人存在氧化应激。越来越多的证据表明，全身氧化应激对危重疾病的发生和影响中发挥作用，而内源性清除系统可以保护和对抗活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮诱导的损伤。当有毒活性氧和活性氮水平超过宿主的内源性抗氧化防御系统时，就会产生氧化应激。重症监护病房（ICU）危重病患者的氧化应激介质比病情较轻的患者更多。这些结果为在危重情况下使用外源性活性氧清除剂提供了理论依据。

在人体内，急性卒中发生后可观察到抗氧化剂的数量立即减少，这可能是由于氧化应激增加所致，特别是较严重的脑损伤患者。除了卒中引起的最初机械性组织损伤以外，继发性脑损伤起着至关重要的作用。炎症反应破坏了星形胶质细胞、白质纤维和血脑屏障，ROS平衡遭到破坏。活性氧通过对核酸、细胞蛋白的氧化应激和激活脂质过氧化，诱导细胞直接损伤，破坏细胞膜。

ROS清除剂旨在预防或减少氧化应激。以往的研究证实，ROS清除剂能够把神经元细胞膜的损伤降低到最低，通过清除自由基（如羟基自由基和脂质过氧化抑制）来预防神经元死亡和脑水肿。然而，这些仅限于临床前研究。在临床上，抗氧化剂疗效几乎没有，主要是因为将临床前实验转化为临床试验的不确定性尚未得到解决。尽管如此，ROS清除剂在危重疾病如全身炎症反应综合征、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征和休克中的有益作用已被证实。

在脑出血的急性期，血肿周围会出现水肿。这些血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）是通过毒性因素（如凝血酶和血凝块释放的铁）的氧化过程而形成的。因此，我们推测ROS清除剂是减轻脑出血患者PHE的关键因素。然而，据我们所知，还没有关于ROS清除剂对血肿、PHE的治疗作用及其对脑出血患者的临床转归的报道。

2021年4月来自韩国的Seungjoo Lee等在 Stroke 上公布了他们的研究结果，目的在于评价ROS清除剂（N-乙酰半胱氨酸和硒）在自发性和继发性脑出血患者早期的作用。我们的先验假设是ROS清除剂可以降低脑出血患者的PHE，从而改善临床预后。

这项前瞻性、多中心、单盲、随机研究于2017年6月至2019年10月进行。纳入了颅内出血，包括自发性脑出血、血管异常引起的继发性脑出血、静脉血栓形成、肿瘤或出血性梗死。随机给予活性氧清除剂14天，2000mg/d N-乙酰半胱氨酸和1600ug/d硒静脉注射，其他患者接受安慰剂治疗。主要结局为在2周的随访计算机断层扫描中，ROS清除剂组和安慰剂组的血肿和PHE体积变化。

筛选了448名患者，共123名患者纳入研究。ROS清除剂组（n=57）和安慰剂组（n=66）的基线特征没有显著差异。基线血肿和PHE体积无显著差异，但2周随访CT显示PHE体积（21.90%±17.63 vs 30.66±32.35，P<0.01）和PHE变化率（1.19±0.73 vs 2.05±1.27，P<0.01）有显著性差异。在临床因素中，与未接受ROS清除剂治疗的患者相比，接受ROS清除剂治疗患者的Richmand 躁动镇静量表的达标时间（5.98h[95% CI，4.82–7.241 vs 8.42h[95%CI，6.57–10.77]，P<0.01）和重症监护室住院时间（6.46的[95% CI，2.38–10.55 vs 12.66d [95% CI，8.47–16.85，P<0.01]更短。

最终作者认为，ROS清除剂能显著降低急性脑出血患者的PHE体积，缩短Richmond躁动镇静量表的达标时间和重症监护病房的住院时间。在我们的研究中，早期和高剂量的ROS清除剂在良好预后方面可能起到了关键作用。

文献出处：

Stroke. 2021 Apr;52(4):1172-1181. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.032266. Epub 2021 Feb 25.

Reactive Oxygen Species Scavenger in Acute Intracerebral Hemorrhage Patients: A Multicenter, Randomized Controlled Trial